GLP och GMP på laboratoriet Mons Lundqvist Biomedicinskt Centrum Lunds Universitet 31 augusti 2015

Regler med patientens säkerhet i fokus GMP = Good Manufacturing Practice GLP = Good Laboratory Practice GCP = Good Clinical Practice

Vad innebär GMP? Good Manufacturing Practice = ’God tillverkningssed’ GMP är regler för att säkerställa att produkter produceras och kontrolleras enligt i förväg bestämda kvalitetskrav GMP introducerades i USA 1963

För vem gäller GMP? GMP-reglerna gäller för företag som tillverkar läkemedel och medicintekniska produkter

För vilka aktiviteter gäller GMP? GMP-reglerna sätter ramar för att säkra kvalitet när det gäller utveckling, framställning, förpackning, provtagning, kontroll, lagerhantering, transport, rengöring och dokumentation GMP-reglerna gäller alltså för produkter efter att de lämnat den inledande forskningsfasen

GMP på laboratoriet GMP gäller för den delen av företaget som sysslar med kvalitetskontroll (QC) av den löpande produktionen QC är alltså en laborativ verksamhet som styrs av GMP-reglerna QC innebär ofta rutintester efter provuttag på varje tillverkad ny sats (batch)

Quality Control (QC) Laboratorier för kemisk testning Laboratorier för bakteriologisk testning

Quality Control (QC) IdentitetstestUtseendebedömningHaltbestämningOrenhetsprofil Restmängder av lösningsmedel Vattenhalt Totalantalet bakterier Endotoxinrester

Vad innebär GLP? GLP = Good Laboratory Practice GLP är regler för icke-kliniska laboratorieprövningar för den delen av utvecklingsarbetet som sysslar med säkerhetsbedömning av nya produkter GLP introducerades i USA 1976

För vilka aktiviteter gäller GLP? GLP är ett regelverk som främst tillämpas för biologiska tester och djurtester vid utveckling av nya läkemedel och medicintekniska produkter

GLP-försök Försöksledare = Study Director Planering/försöksplan Utförande av studie DokumentationUtvärderingRapporteringArkivering

Skriftliga procedurer Alla viktiga arbetsoperationer på företaget ska vara nedskrivna på förhand i Standard Operating Procedures (SOP) Att ändra förfarande under arbetets gång jämfört det redan skrivna är förbjudet Ändringar sker endast efter ansökan och godkännande enligt en procedur som kallas Change Control Godkännande av en begäran om ändring från en medarbetare sker typiskt av ett s.k. Change Control Board (CCB) som vanligen består av kvalitetschef och andra ledande företrädare inom företaget

Spårbarhet Nyckelord inom GLP/GMP Spåra tillbaka historiskt vad som hänt med en viss produkt hela vägen...tillbaka till produktionstillfället...tillbaka till test-tillfället Allt som hänt ska vara skriftligt dokumenterat

Farmakopéer Verk som innehåller testmetoder och förväntade resultat (specifikationer) för en rad läkemedel

Farmakopéer European Pharmacopoeia United States Pharmacopeia (USP) Japanese Pharmacopoeia British Pharmacopoeia

Rådata i labbet Anteckningar görs löpande i laboratoriejournal Alla pappersanteckningar måste göras med outplånlig skrift Den som utfört arbetet märker med datum och signatur Rättelser av fel sker med överstrykning och förklaring (även uppenbara saker!) Alla data som tas fram under arbetet måste sparas (även misstag och sånt som blev fel!) Förvaring av papper sker i brandsäkert arkiv Normalt sparas allt i cirka 10 år (eller produktens livslängd + 2 år) Elektroniska rådata måste sparas och signeras på samma sätt som rådata på papper

Verifiering av resultat Innebär kontroll av arbetet av en annan oberoende medarbetare Den som verifierat ska signera för detta

Material, referenssubstanser och reagens MärkningHållbarhet Hantering och förvaring Spårbarhet i dokumentationen

Instrument och mätutrustning Instrumentansvarig person Handhavande beskrivet i SOP KalibreringLoggböcker

Datoriserade system Regler för inloggning / säkerhet Regler för elektroniska signaturer Back-up procedurer Ansvariga personer

Personal Endast personal som är kvalificerad för uppgiften får arbeta på laboratorier som jobbar enligt GLP/GMP-regler Kravet om kvalificering (internutbildning) omfattar alla kritiska delmoment och arbetsuppgifter Genomförd kvalificering ska vara skriftligt dokumenterad

Validering Validering bekräftar användbarheten för ett instrument, en process eller en metod Validering innebär en strukturerad bedömning och upprättande av dokumenterade bevis Validering genomförs ofta praktiskt på labbet i form av en serie tester

Arbetsgång vid validering 1. Skriv plan (som inkluderar förväntade resultat) 2. Utför praktiskt testarbete 3. Skriv rapport (som inkluderar resultat och slutsats)

Vad ska valideras på laboratoriet TestmetoderInstrument Datoriserade system

Stabilitet Stabilitetsstudier innebär långtidsförvaring av produkter vid olika temperatur och luftfuktighet 25 °C och 60 % relativ luftfuktighet 40 °C och 75 % relativ luftfuktighet Testpunkter efter 0, 3, 6, 9, 12 och 24 månader

Avvikande resultat Om laboratorietestning visar ett oväntat resultat, OOS = ’Out-of-specification result’ Enligt GMP/GLP får man inte kassera eller bortse från avvikande resultat Hanteras efter särskild förutbestämd skriftlig procedur (SOP) Utredning startas och dokumenteras skriftligt Omtestning enlig förutbestämt schema, t.ex. 4 kontrollerade omtester Slutsats

Kontraktslaboratorier Om tester läggs ut till ett annat företag eller labb gäller samma regler för GLP och GMP för detta företag

Quality Assurance (QA) Kvalitetssäkring (QA) granskar att GMP/GLP-krav efterlevs Granskar kvalitetskontrollens (QC) testresultat Granskar rapporter och dokument Utför intern inspektion (auditering) av företagets kvalitetssystem, vanligen en gång om året Mindre företag och institutioner anlitar ibland QA på kontrakt

Extern inspektion Av nationella läkemedelsmyndigheter, t.ex. Läkemedelsverket, om läkemedel säljs i Europa Av s.k. Notified Body (NB), t.ex. British Standards Institute (BSI), om medicinteknisk produkt säljs i Europa Av amerikanska Food and Drug Administration (FDA), om läkemedel eller medicinteknisk produkt säljs i USA

FDA-inspektion GMP och GLP är lag i USA Utan förvarning i USA Inspektion varar från 2 dagar till 5 år i USA Vanligen några månaders förvarning i Europa Inspektion varar 2-5 dagar i Europa Oftast bästa inspektörerna till Europa 70 % av anmärkningarna på laboratoriearbetet

Hur går inspektion till på labbet? Rundvandring på laboratoriet Koll att instrument är kalibrerade Är testmetoder validerade Stickprov bland dokumentationen Koll av utbildning av personal Ta ett särskilt labb-prov och följ spårbarheten Hur har företaget hanterat avvikande resultat

Utfall av FDA-inspektion Form 483 anmärkningar Warning Letter För företag i Europa kan grova fel leda till importstopp För företag i USA kan grova fel leda till böter eller fängelse för ansvariga

Typiska 483 anmärkningar Testare utfört ej signerat Testmetod ej tillräckligt validerad Material, reagens eller provlösning dåligt märkt Bevis för utbildning av personal saknas för något moment Utrustning ej kalibrerad

Sammanfattning GLP och GMP Regler med patientens säkerhet i fokus Skriftliga procedurer Allt dokumenteras och sparas SpårbarhetValidering Intern och extern inspektion

Hemsidor med mer info Food and Drug Administration (FDA) International Conference on Harmonisation (ICH) Organisation for Economic Co-Operation and Development (OECD)