Rekommendationer från workshop Farmakologisk behandling av kognitiv störning vid Alzheimers sjukdom (AD) Rekommendationer från workshop januari 2002

Huvudbudskap AD har en karaktäristisk klinisk bild. AD är möjlig att diagnostisera efter utredning. Behandling med kolinesterashämmare är indicerad vid mild till måttlig sjukdomsgrad. Behandlingsuppföljning Dostitrering/tolerabilitet följs upp efter 1-3 månader. Effektutvärdering görs tidigast efter 6-12 månader.  Stabilisering av kognitiv funktionsförmåga talar för en positiv behandlingseffekt.

Bakgrund demenssjukdomar Demenssjukdomarna är progressiva. Medför stor förlust av kognitiva funktioner. Förmåga till autonomi och ADL (Aktiviteter i Dagliga Livet) faller bort. Förkortar livslängden (duration i genomsnitt 10-12 år).

Bakgrund demenssjukdomar, forts. Alzheimers sjukdom är den vanligaste orsaken till demens ~ 60%. 130 000 patienter med demenssjukdom (Sverige, 2000). Prevalensen ökar med stigande ålder. ca 1% vid 65 år. 20-25% i åldrarna över 80 år.

Bakgrund Alzheimers sjukdom Neurokemi och neuropatologi vid Alzheimers sjukdom Progredierande neurodegenerativ sjukdom. Störningar i olika neurotransmittorsystem. Acetylkolin-, glutamat- och monoaminerga system. Inlagring av senila plaque bestående av -amyloid och neurofibrillära tangels.

Bakgrund Alzheimers sjukdom, forts. Riskfaktorer Hög ålder. Ärftliga faktorer. Genetisk variant av apolipoprotein E. Direkt genetisk etiologi (mycket ovanligt). Vaskulära riskfaktorer (högt BT, diabetes, rökning) kan kopplas till både vaskulär demens och Alzheimers sjukdom.

Bakgrund Alzheimers sjukdom, forts. Riskfaktorer Från populationsstudier: Kvinnligt kön, låg utbildningsnivå, egentlig depression tidigare i livet, bristande socialt nätverk, stimulansfattig miljö associerat med ökad risk. Långtidsbehandling med NSAIDs, östrogen, statiner associerat med minskad risk. Eventuella orsakssamband är inte klarlagda.

Klinisk bild Symtombild i tidiga stadier: Smygande debut med vaga symtom. Glömska, koncentrationssvårigheter, lätta språkstörningar, orienteringssvårigheter i nya miljöer, nedsatt initiativförmåga Depression Vanligtvis sjukdomsinsikt.

Klinisk bild, forts. Symtombild i medelsvår sjukdomsfas: Allt tydligare minnesnedsättning. Dysfasi, dyspraxi, dysgnosi, visuspatiala svårigheter. Nedsatt funktionsnivå. Försämrad sjukdomsinsikt.

Klinisk bild, forts. Symtombild i senare stadier: Personlighetsförändringar, beteendemässiga och psykiska symtom som hullucinos, vanföreställningar, ångest, depression och rastlöshet är vanliga.

Klinisk bild, forts. Symtombild i senare stadier, forts: Extrapyramidala symtom vanliga. Ibland myoklonus och epileptiska anfall. Kognitiva funktioner gravt försämrade. Förmåga till autonomi och ADL faller bort. Dödsorsak är ofta en komplikation till det nedsatta allmäntillståndet, t ex aspirationspneumoni.

Läkemedel Kolinesterashämmare Donepezil (Aricept®) Galantamin (Reminyl®) Rivastigmin (Exelon®) Memantin - se läkemedelsmonografi för Ebixa® i Information från Läkemedelsverket 2002:4.

Verkningsmekanism Kolinesterashämmarna påverkar i första hand det kolinerga transmittorsystemet. Hämmar enzymet acetylkolinesteras.  Ökad kolinerg aktivitet.  Bättre förutsättningar för kognitiva funktioner.

Verkningsmekanism, forts. Skillnader mellan kolinesterashämmarna? Donepezil är en selektiv hämmare av acetylkolinesteras. Rivastigmin och galantamin påverkar även andra system. Idag saknas det hållpunkter för att skillnaderna har betydelse för den kliniska effekten avseende kognitiva funktioner.

Effekt ”Innebörden av begreppet ”effekt” bör särskilt beaktas vid progressiva degenerativa sjukdomar såsom Alzheimers sjukdom. Även en oförändrad/stabiliserad funktionsnivå är en positiv och eftersträvansvärd effekt.”

Effekt, forts. En metod för att mäta kognitiva funktioner - ADAS-Cog. Ett 70-poängs skattningsinstrument. I kliniska studier har patienterna i genomsnitt 20-25 poäng vid inklusionen. Redan vid 30 poäng har metoden delvis förlorat möjligheten att detektera relevanta effektskillnader.  För samtliga 3 preparat föreligger skillnader i storleksordningen 2-3 poäng på ADAS-Cog-skalan jämfört med placebo, efter 6 månader.

Effekt, forts. Samtliga 3 preparat har till viss del visat en långsammare försämring av ADL. Samtliga 3 preparat har visat effekt på global funktion jämfört med placebo efter 6 månaders behandling. En studie har visat positiv effekt på s.k. blanddemens. Två studier har visat effekt även efter 12 månaders behandling.

Effekt, forts. Hur många svarar på behandlingen? 70% av patienterna som får aktiv behandling oförändrade eller förbättrade efter 6 månader mot 50% i den placebobehandlade gruppen, m.a.p. kognitiv och global funktion. 5-10% skillnad m.a.p. ADL efter 6 månader. En väsentlig del av förbättringen tros bero på icke-farmakologiska komponenter i behandlingen.

Effekt, forts. Begränsningar i studierna: Studierna exkluderar de patienter som saknar aktiva och intresserade anhöriga eller som har somatisk eller annan neurologisk eller psykiatrisk sjukdom. Effektinstrumenten mäter framför allt minnesrelaterade och praktiska förmågor och tar inte hänsyn till s.k. frontala förmågor.

Effekt, forts. Begränsningar i studierna, forts: Metoder som används för att hantera behandlingsbortfall tenderar att gynna grupper med större bortfall. Då bortfallet i regel är betydligt större i aktivt behandlad grupp kan skillnader i effekt mot placebogruppen överskattas.

Farmakokinetik Skillnader mellan kolinesterashämmarna: Rivastigmin låg biotillgänglighet. Till skillnad från de två övriga metaboliseras rivastigmin inte av cytokrom p450. Längre t½ för donepezil ger dosering en gång om dagen i stället för två. Lätt nedsatt njur- eller leverfunktion tycks inte påverka cleraence.

Interaktioner Skillnader mellan kolinesterashämmarna: Donepezil och galantamin metaboliseras av cyt p450 och risk finns för interaktion med andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 och CYP3A4. Inga farmakokinetiska interaktioner av betydelse har observerats för rivastigmin.

Interaktioner, forts. Risk för farmakodynamiska interaktioner med kolinerga (synergistisk effekt) och antikolinerga (antagonistisk effekt) läkemedel. Kan också verka synergistiskt med betablockerare, med hämning av hjärtats retledningssystem som följd.

Biverkningar Perifera kolinerga biverkningar från ffa mag-tarmkanalen (kräkningar, diarré, dyspepsi). Yrsel, huvudvärk, tremor, trötthet, insomnia. Psykiska biverkningar: hallucinationer, agitation. Kolinerga kardiovaskulära (sällsynta, men allvarliga). Enstaka fall av leverpåverkan (inkl. hepatit) har rapporterats för donepezil.

Definition av patientgrupp Behandling med kolinesterashämmare är indicerad vid mild till måttlig Alzheimers sjukdom. Behandlingen bör initieras, övervakas och utvärderas av läkare med god kännedom om demenssjukdomar. Komplicerade fall bör om möjligt utredas vid en specialklinik. Innan behandling inleds skall en utförlig utredning av kognitiv störning och demens ske.

Utredning Utredningen syftar till att: Ställa en sannolik diagnos, inkl. demenstyp. Kartlägga förekomst av andra sjukdomstillstånd. Tillhandahålla information och ge underlag för behandlingsplan. Ge optimal symtomlindrande behandling och förmedla socialt stöd. Utesluta andra behandlingsbara sjukdomar som kan ge demensliknande symtom.

Utredning Rimlig utredning på primärvårdsnivå: Anamnes av patient och anhörig. Somatisk status, inkl. EKG. Psykisk status. Bedömning av kognitiva funktioner. Lab-prover. Datortomografi av hjärnan i regel indicerat.

Behandlingens genomförande Upprätta behandlingsplan (uppföljning, utredningssteg, kontaktrutiner, vårdrutiner, vem bär huvudansvar…). Samarbete med patientens anhöriga samt mellan primärvård och specialistvård. De förväntade fördelarna (förbättrat kliniskt tillstånd för patienten, minskad progress av sjukdomens kognitiva symtom) bör alltid vägas mot den möjliga ytterligare vardagslivsbelastningen som en korrekt utförd behandling innebär.

Dosering Aricept® (donepezil) Inleds med 5 mg/dag, till kvällen. Initialdos bibehålles minst en månad. Vid behov ökas dosen till 10 mg/dag, en gång om dagen. 10 mg/dag är rekommenderad maxdos.

Dosering, forts. Exelon® (rivastigmin) Inleds med 1,5 mg, två gånger dagligen. Tolereras initialdosen väl ökas den successivt till 6 mg, två gånger dagligen. 12 mg/dag är rekommenderad maxdos. Vid biverkningar eller viktminskning är det möjligt att utelämna doser eller tillfälligt minska dosen.

Dosering, forts. Reminyl® (galantamin) Inleds med 4 mg, två gånger dagligen. Öka successivt till 12 mg, två gånger dagligen. Dosökningen övervägs på individuell basis. Om patienten inte uppvisar förbättrad effekt eller inte tolererar 24 mg dagligen, bör dosen sänkas till 16 mg dagligen.

Uppföljning av behandlingen Uppföljningen bör anpassas efter preparatval, patientens behov och lokala förhållanden. Dostitrerings- och tolerabilitetskontroller sker lämpligen efter 1-3 månader. Utvärdering av behandlingseffekter avseende kognitiv funktion bör ske efter 6-12 månaders behandling och därefter vanligen på årlig basis.

Uppföljning av behandlingen, forts. Utvärderingen bör baseras på: Minnesförmåga Orienteringsförmåga Visuospatial förmåga Exekutiv förmåga Språklig förmåga Praktisk förmåga En global bedömning Mini-Mental-Test (MMT) bör ingå.

Försiktighetsåtgärder Möjliga kardiovaskulära effekter måste beaktas. Uppmärksamma eventuella tecken på överdosering (se SPC). Uppföljande EKG-undersökningar bör övervägas, speciellt hos patienter med samtidig somatisk sjukdom. Se även de enskilda substansernas aktuella produktresuméer (SPC).

Behandlingslängd Maximal behandlingslängd är inte definierad. Behandlingen är normalt en långtidsbehandling som bör fortsätta så länge det bedöms kliniskt relevant. Prediktorer för gynnsamt behandlingssvar har ännu inte identifierats.

Utsättning/Byte av preparat Behandlingen bör avbrytas (eller ändras) vid intolerans, bristande effekt, interaktion med annat nödvändigt läkemedel, bristande compliance eller om uppföljningsmöjligheter saknas Nuvarande kunskapsläge ger inga säkra hänvisningar till hur ett byte av preparat bör göras. Beslut om utsättning bör ske i samråd med närstående (viktigt med information till anhörig).

Hälsoekonomi Inga publicerade studier uppfyller alla kriterier för en fullständig hälsoekonomisk utvärdering! Tillgängliga studier tycks indikera att behandling kan vara kostnadsneutral eller något kostnadsbesparande (speciellt om behandling inleds tidigt och har en duration på några år) och tillsammans med positiva effektresultat kan behandling möjligen anses vara kostnadseffektiv.

Beteendemässiga och psykiska symtom En ingående analys av patientens kliniska och sociala situation bör göras inför planerad intervention. Omgivningsfaktorer eller somatisk sjukdom kan påverka förekomst av beteendemässiga och psykiska symtom. Läkemedelsbehandling av dessa symtom är aktuell i första hand vid psykotiska vanföreställningar, depressivitet och vissa former av aggressivitet.