Rosersberg 3-5 mars 2016 Icke-remissionssyftande behandling av AML. Martin Höglund

Icke-remissionssyftande behandling – i olika skeden Primärbehandling Återfall Refraktär sjukdom

Primär Behandling

Behandling, Ålder, de novo vs sekundär

Vilka patienter är aktuella för non-CR- syftande behandling primärt? Hög ålder Tung co-morbiditet (Dåligt funktionsstatus?) Något av ovanstående i kombination med –sekundär AML, speciellt MPN-AML, och/el. –högriskgenetik

Varför är behandlingsresultaten sämre hos äldre? Sämre AML-varianter vanligare hos äldre –högrisk-genetik –sekundär AML –expression av multidrug resistance protein (MDR1) och p-glykoprotein (p-gp) Sämre tolerans för intensiv cytostatika- behandling. –komorbiditet (hjärtsvikt, diabetes, KOL mm) –sämre infektionsförsvar (?) Sämre behandling (?)

Sorror comorbidity index Definitions and weighted scores of comorbidities as summarized by the hematopoietic cell transplantation–specific comorbidityindex (HCT-CI) Comorbidities scores Arrhythmia Atrial fibrillation or flutter, sick sinus syndrome, or ventricular arrhythmias 1 Cardiac Coronary artery disease, congestive heart failure, myocardial infarction, or EF of 50% 1 Inflammatory bowel disease Crohn’s disease or ulcerative colitis 1 Diabetes Requiring treatment with insulin or oral hypoglycemic, 1 Cerebrovascular disease Transient ischemic attacks or cerebrovascular accident 1 Psychiatric disturbance Depression/anxiety requiring psychiatric treatment at the time of HCT 1 Hepatic, mild Chronic hepatitis, bilirubin ULN to 1.5 ULN, or AST/ALT ULN to 2.5 ULN 1 Obesity Patients with a BMI of 35 1 Infection Documented infection or FUO requiring antimicrobial treatment 1 Rheumatologic SLE, RA, polymyositis, mixed CTD, and polymyalgia rheumatica 2 Peptic ulcer Requiring treatment 2 Moderate/severe renal Serum creatinine 2 mg/dL†, on dialysis, 2 Moderate pulmonary DLco and/or FEV1 66%-80% or dyspnea on slight activity 2 Prior solid malignancy (excluding nonmelanoma skin cancer )3 Heart valve disease Except asymptomatic mitral valve prolapse 3 Severe pulmonary DLco and/or FEV1 65% or dyspnea at rest or requiring oxygen 3 Moderate/severe hepatic Liver cirrhosis, bilirubin 1.5 ULN, or AST/ALT 2.5 ULN 3

Icke-remissionssyftande behandling – strategier Anti-leukemisk behandling –med syfte god sjukdomskontroll samt en förhoppning om förlängd överlevnad hypomethylating agents (HMA) nya läkemedel i klinisk studie –med syfte sjukdomskontroll/symtomlindring ”traditionella cytostatika” i låga doser Basal palliation utan leukemispecifik behandling

Hypomethylating agents (HMA) Azacitidin (Vidaza ® ) Decitabin (Dacogen ® ) Nya HMA –CC-886 (azacitidinanalog som ges p.o.) –SIG-110 (decitabinanalog som ges s.c. ) –? Kombinationer HMA och andra läkemedel (exv. HDAC-hämmare)

Azacitidin(Vidaza ® ) vid AML (I) Huvudeffekter : –hypometylering av DNA –hämning DNA-/RNA-syntesen Ges subcutant 75 mg/kvmx1xVII dagar eller 100 mg/kvmx1xV dagar var 4-(6) vecka till progress eller intolerabel toxicitet Utvärdering – när? (efter 3-6 kurer ?? Liten slemhinne- och organtoxicitet och generellt bättre tolererbart jmf intensiv cyto Cytopenier är att räkna med Mindre effektivt vid proliferativ sjukdom

Azacitidin(Vidaza ® ) vid AML(II) Registrerat vid AML på indikationerna –AML, ej lämplig för allo-SCT, med 20-30% blaster och multilinjär dysplasi* –AML≥65 år, ej lämplig för allo-SCT och > 30% blaster** Två pivotala Fas-3-studier där azacitidin jmf med ”best supportive care” (intensiv kemo, lågdos cytaarabin, bara supportive care) * Fenauz et al, JCO 2010; 28(4), ** Dombret el al, Blood 2015;126(3), 291-9

International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts by Hervé Dombret, John F. Seymour, Aleksandra Butrym, Agnieszka Wierzbowska, Dominik Selleslag, Jun Ho Jang, Rajat Kumar, James Cavenagh, Andre C. Schuh, Anna Candoni, Christian Récher, Irwindeep Sandhu, Teresa Bernal del Castillo, Haifa Kathrin Al-Ali, Giovanni Martinelli, Jose Falantes, Richard Noppeney, Richard M. Stone, Mark D. Minden, Heidi McIntyre, Steve Songer, Lela M. Lucy, C. L. Beach, and Hartmut Döhner Blood Volume 126(3): July 16, 2015 ©2015 by American Society of Hematology

Primary and preplanned sensitivity analyses for OS of AML therapy. Hervé Dombret et al. Blood 2015;126: ©2015 by American Society of Hematology

Huvudkonklusioner av de pivotala studierna av azacitidin vid AML (I) Aza väl tolererbart och ger en förbättrad överlevnad jmf med ”preselected best supportive care (BSC)” CR-frekvens cirka 20%, vanligen relativt kort duration Liten grupp har lång tids respons/överlevnad Aza bättre än ”BSC” även vid högriskcytogenetik Dombret el al, Blood 2015;126(3), 291-9

Huvudkonklusioner av de pivotala studierna av azacitidin vid AML (II) Förutbestämda subgruppsanalyser –AZA ger längre överlevnad jmf med bara ren supportive care (inkl. tillfällilgt HU vid leukocytos) –AZA ger troligen längre överlevnad jmf lågdos cytarabin –Ingen skillnad mellan Aza och intensiv cyto kunde visas (dock för få patienter för sådan analys!)

Decitabin (Dacogen ® ) vid AML (I) Verkningsmekanismer och toxicitet – likartat azacitidin. Inga prediktiva genetiska markörer. Ges som iv infusion 20 mg/kvmx1xV dagar var 4:e vecka till progress eller intolerabel toxicitet I pivototal Fas III-studie måttlig överlevnadsvinst jämfört med ”fri standardterapi” (mestadels lågdos cytarabin): 7,7 månader versus 5 månader)* Registrerat i Sverige för ”behandling av AML ≥65år och äldre med AML där standard induktionsterapi inte är indicerat”. Begränsad erfarenhet i Sverige, större på kontinenten *Kantarjian et la, JCO 2012;30(21):2670-7

”Traditionella” cytostatika i palliativ AML-behandling (I) Lågdos cytarabin har bättre antileukemisk effekt än hydroyurea (MRC-studie AML14*) –20mgx2 s.c. I 10 dagar en gång i månaden –liten andel CR (kortvariga) –förlängd överlevnad jmf hydrocyurea (HU) –dock inte bättre än HU vid högrisk-cytogenetik –risk aggraverad neutropeni/infektioner –risk aggraverad trombocytopeni –ibland praktiska svårigheter *Brunett et al, Cancer 2007, 109/6),

”Traditionella” cytostatika i palliativ AML-behandling (II) Hydroxyurea (HU) –praktiskt enkel (per oral endos) –billig –dos beror på hur proliferativ AML (målinivå) –risk aggraverad trombocytopeni Andra per orala cytostatika i låg dos (begränsad klinisk erfarenhet i Sverige) –etoposid, thioguanin, puri-nethol

”Traditionella” cytostatika i palliativ AML-behandling (III) God palliation vid proliferativ AML ibland innebära mer intensiv kemoterapi exv. cytarabin 1 gram iv, 1-3 doser

Basal palliation vid AML – några synpunkter Kortison ej rutinmässigt, men av visst värde vid illamående el. feber pga AML-sjd Cyklokapron vid återkommande slemhinneblödningar Erytrocyttransfusioner vid symtomgivande anemi

Basal palliation vid AML - fyra (ibland) svåra frågor Trombocyttransfusion - indikationer? Infektionsbehandling – ambitionsnivå? Har infektionsprofylax någon plats i detta sammanhang? Vårdform(er)?