Parkinsons sjukdom diagnostik och behandling Bohusgården 120126 Björn Holmberg Motorikteamet, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Björn Holmberg

Parkinsonsyndrom Parkinsons sjukdom (PS) Cerebrovaskulär sjukdom (CVS) med parkinsonism Demenssjukdomar: Alzheimer (AD), demens med Levy bodies (DLB), frontotemporal demens (FTD), Parkinsons sjukdom med demens (PDD) Atypisk parkinsonism (Parkinson plus syndrom) Multipel system atrofi av parkinsonistisk (MSA-P) eller cerebellär typ (MSA-C) Progressiv supranucleär pares (PSP) Cortikobasal degeneration (CBD) Essentiell tremor Läkemedelsinducerad parkinsonism Spinocerebellär ataxi (SCA 2, mfl) Normaltryckshydrocefalus (NPH) Wilsons sjukdom Fragile X tremor ataxia syndrome (FXTA syndrom) Funktionella syndrom Björn Holmberg

Parkinsonsyndrom PS Essentiell tremor Demens (DLB, PDD) CVS MSA CBD PSP PSP CVS Essentiell tremor MSA Björn Holmberg

Parkinsons sjukdom- klinisk definition Vilotremor Muskelrigiditet, kugghjul Hypokinesi Balansstörning - ej tidigt God effekt av levodopa - Madopark, Sinemet Björn Holmberg

Parkinsons sjukdom Björn Holmberg

Patologisk definition Subst. nigra Lewybody Bortfall av nervceller i substantia nigra Lewy-bodies (alfa-synuclein) Björn Holmberg

Långsamt bortfall av dopaminhaltiga nervceller Datscan – dopamine transporter K Marek 2003 Björn Holmberg

Hur uppkommer cellbortfallet vid parkinsons sjukdom? Alfasynuclein i Lewy Bodies Förgiftning? Mitokondrie-dysfunktion? Oxidativ stress? Infektion ? Inflammation? Ärftlighet Björn Holmberg

Björn Holmberg

PS: epidemiologi Prevalens: Incidens: 2/10 000 Livstidsrisk: 1/40 1,2-1,8/1000 >60 : 1% , >80: 2-3% ♂>♀ Incidens: 2/10 000 Livstidsrisk: 1/40 Björn Holmberg

Prognos Prognos Riskfaktorer för progress Hög ålder Avsaknad av tremor Rigiditet och bradykinesi Icke motoriska symtom; demens, hallucinos Val av behandling? Björn Holmberg

God parkinsonvård Diagnos av neurolog/geriatriker Regelbunden uppföljning Omprövning av diagnos vb Tillgång till specialistsköterska, SG, AT, logoped vb av neurolog eller parkinsonspecialiserad läkare God kontakt med vårdcentral Björn Holmberg

Kommunikation Tänk på Kognitiv svikt Depression Sämre kommunikativ förmåga Behov av stöd Behov av vårdare /anhöriga Björn Holmberg

PS: symtom Sidoskillnad Vilotremor Hypokinesi Balanssvårigheter handmotorik, skriva, påklädning gångförmåga, stopp, tempo Flexionshållning Balanssvårigheter Hypofoni Dysartri, dysfagi Sömnstörningar Rastlösa ben Ortostatism Andra autonoma störningar Psykiatriska symtom Kognitiva symtom smärta Björn Holmberg

PS-status Bradykinesi, hypometri Vilotremor Tonus Seborré DDK, handknytningar, fottapping, skrivtest m mimik, blinkfrekvens Tung och svalgrörlighet Generell hypokinesi Vilotremor Extremiteter, haka Tonus Rigiditet (kugghjul, blyrör) Seborré Dysfoni, dysartri Gång Flexionshållning, handtremor vid gång, gångstopp, korta steg, nedsatt medrörelse Balans: Uppresning, Romberg, provokationstest Björn Holmberg

Björn Holmberg

Björn Holmberg

Björn Holmberg

Björn Holmberg

Basal utredning Rutinprover BT i vila liggande och efter 2min. stående Ev MRI/CT hjärna För att utesluta CVS, NPH, TC Kan ej påvisa PS Björn Holmberg

Initial behandling Information Utgångsstatus Levodopa Agonister Förstahandsval äldre och yngre med uttalade symtom Successiv insättning; T Madopark 100mg, ½+0+½, öka med ½ tabl./vecka till 1+1+1 tabl. /dag. Agonister till yngre MAO-B hämmare Till yngre med lindriga symptom Icke farmakologisk terapi (sjukgymnastik, livsstil, anpassning, teambedömning) Telefonkontakt vb. Björn Holmberg

Levodopa med dopadecarboxylashämmare Mest effektiva drog Med tiden dyskinesier, fluktuationer, neuropsykiatriska symptom (t.ex. konfusion, psykos) Snabbverkande: T Madopark Quick Medelsnabb: T Madopark, T Sinemet Långverkande: C Madopark depot, T Sinemet depot Björn Holmberg

MAO-B hämmare +Endos +Kan ges som monoterapi +Kan ge lindring i tidig fas -Kan ge blodtrycksfall, mm t. Selegilin, t. Azilect Björn Holmberg

Dopaminagonister Kan fördröja fluktuationer och dyskinesier Psykos, ödem, somnolens, otillräcklig effekt, mm inj. Apomorfin (penna eller infusionspump T. Requip, T Sifrol, Neupro plåster (Ergotderivat: Pravidel. Cabaser) Björn Holmberg

COMT-hämmare Enkelt att starta Förlänger l-dopa effekten Otillräckligt vid svåra fluktuationer, färgar urinen, gastrointestinala bivekningar t. Comtess, t. Tasmar Kombinationspreparat t. Stalevo Björn Holmberg

Uppföljande återbesök Utvärdering efter 3månader Ev. justering av dos Fortsatt information Fortsatt diagnostiskt tänkande Komplikationer? Ev återremiss till vårdcentral Björn Holmberg

Bristande behandlingssvar? Depression? Ofullständig utvärdering? Otillräcklig dos? Bristande compliance? Bristande patientutbildning? Ofullständig levodopa effekt? Nedsatt resorption? Nedsatt upptag- antacida, proteiner, järn Förlångsammad ventrikeltömning (senkomplikation) Fel diagnos? Björn Holmberg

Tidiga varningssymtom (”red flags”) för atypisk parkinsonism Stridorös andning MSA Antecollis Reflexstegring MSA, PSP Dålig L-doparespons PSP, MSA, CBD, CVP Tidig inkontinens, impotens, ortostatism; Tidig falltendens PSP, MSA Tidig dysartri, dysfagi Cerebellär påverkan MSA Vertikal blickpares PSP, CBD Kognitiv svikt DLB, PSP Hallucinos DLB Björn Holmberg

Diagnostiska kriterier för Parkinsons sjukdom ”Possible”: förekomst av parkinsonism dvs. bradykinesi och minst ett av tre av följande symptom: rigiditet, 4-6 Hz vilotremor, postural instabilitet. ”Probable”: (1) + tre eller flera stödjande kriterier Säkerställd PS (”definite”): PAD Stödjande kriterier Unilateral debut Vilotremor Progressiv sjukdom Kvarvarande asymmetri Excellent respons (70-100%) på levodopa Svår levodopa inducerad dyskinesi Levodopa respons mer än fem år Sjukdomsduration mer än 10 år Exklusionskriterier Negativ respons på levodopa Vertikal blickpares Cerebellära symtom Tidig autonom insufficiens (< 3 år) Tidig demens med cortikala symtom Babinskis tecken Strukturella förändringar på CT-hjärna (t.ex. tumor cerebri eller NPH) Stroke med stegvis försämring Upprepade skallskador Läkemedelsbiverkan (t.ex. neuroleptika) Remission Strikt ensidiga symtom efter tre år Björn Holmberg

Ytterligare utredning Vid oklar tremor DATSCAN Vid misstanke om atypisk parkinsonism MR Test av autonoma funktioner Residualurin Tau-haplotyp i blod Parenkymskademarkörer och demensmarkörer i CSF Teambedömning: Logoped, psykometri, SG, AT Övrig demensutredning Björn Holmberg

Björn Holmberg

DYSKINESIER (HYPERKINESIER) (levodopaöverdos) Björn Holmberg

Coninous dopaminergic stimulation (CDS) hypotesen Pulsativ dopaminerg stimulering på receptorerna ger dyskinesier och smalare terapeutisk fönster Kontinuerlig stimulering minskar dyskinesier och kan vidga terapeutiskt fönster Björn Holmberg

Terapi vid symtomfluktuation Behandling: jämn dopaminerg tillförsel. Tillfälliga extradoser (Madopark Quick Mite) Dosfraktionering eller Tillägg av MAO-B eller COMT-hämmare eller Tillägg/höjning av agonister eller Apomorfininj. Sänkning av medicineringen? Parkinsonism nattetid Depot preparat till natten COMT-hämmare till natten Säng/sidenlakan/sidenpyjamas Björn Holmberg

Övrig medicinering vid speciella symtom Antikolinergika- kan minska tremor Amantadin- kan minska hyperkinesier Betablockad- kan minska postural tremor Björn Holmberg

Kost och farmakologisk behandling Björn Holmberg

Avancerad behandling av fluktuerande symtom Apomorfin, Duodopa, DBS Björn Holmberg

Snabb effekt, halveringstid 30min Ej interaktion med födointag Apomorfin Dopaminagonist Snabb effekt, halveringstid 30min Ej interaktion med födointag Otillräcklig effekt Hudbiverkningar - T Motilium krävs som skydd mot illamående Björn Holmberg

Apomorfinpenna APO-GO® Björn Holmberg

Indikationer för läkemedelspump (Apo-goR eller DuodopaR) Kraftiga fluktuationer (on-off) Kraftig dyskinesi (dystonier och hyperkinesi) Bristande kontroll med peroral medicinering Björn Holmberg

Apomorfinpump: APO-GO® © Bo Johnels Björn Holmberg

Duodopa® PEG operation Kombinationsbehandling behövs inte Sondläge kan ändras Skrymmande pump Ej alltid effektivt Dyraste behandling Kombinationsbehandling behövs inte God effekt på fluktuationer, dyskinesier Lättstyrd behandling Mindre interaktion med måltider Björn Holmberg

Pump för kontinuerlig tillförsel av Duodopa® till duodenum Björn Holmberg

Kommande terapier? Läkemedel mot dyskinesier Stamceller Neurotropa faktorer GDNF Genterapi Neuroprotektion Björn Holmberg

Kirurgisk behandling introduceras på 50-talet Stereotaktisk ”krona” Lars Leksell Björn Holmberg

Intracerebral stimulering (DBS) Thalamus Pallidum (Gpi) Nucl. subthalamicus (STN) Björn Holmberg

Indikation DBS-STN stimulering Parkinsons sjukdom God l-dopa effekt Kraftiga fluktuationer (On-off) Hyperkinesier Ej demens Ej psykisk sjukdom Biologiskt unga Björn Holmberg

Komplikationer kirurgi J.Volkmann -00 Björn Holmberg

Kognitiva störningar Oro,ångest, stresskänslighet Exekutiv störning Arbetsminne Visuo-spatial dysfunktion De kognitiva störningar som kan ses initialt i förloppet är ofta svårfångade i samtalssituationen. Vid ytlig betraktelse är det lätt att dessa ses som uttryck för vardagspsykologiska problem eller blandas ihop med psykiatriska symtom såsom ångest, oro, ängslan och stresskänslighet som patienterna inte sällan ger uttryck för. Det är A och O att undersökning av kognitiva funktioner i möjligaste mån testas utifrån motor-fria instrument för att undvika bias från den motoriska dysfunktionen. Patienter med Parkinsons sjukdom uppvisar en distinkt uppsättning av kognitiva störningar som tidigt i sjukdomsförloppet kraftigt avviker från det som kan ses vid exempelvis Alzheimers sjukdom. Det är först långt senare i förloppet som den kognitiva symtomatologin börjar överlappa den klassiska kortikala demensen. Vanliga kognitiva störningar hos icke-dementa patienter med Parkinsons sjukdom: Exekutiv störning: innefattar brister i att på ett flexibelt och smidigt sätt styra och reglera mentala processer, samt en tröghet i att skifta om beteende i situationer där nya krav ställs. Exekutiva svårigheter kan innebära att patienten väl kan klara ett moment men kan behöva längre tid på sig att lösa uppgiften, samt ha viss struktur i momenten. Arbetsminne (uppmärksamhetsspann): Ett dysfunktionellt arbetsminne medför att patienten exempelvis har svårt att bearbeta pågående information samt en lättstördhet med en tendens att tappa fokus. Visuo-spatial dysfunktion: Denna typ av svårighet kan exempelvis ge brister i rumslig uppfattning, avståndsbedömning, konstruktionsmoment, och i svårare fall även att avläsa klockan. En progress brukar noteras då sjukdomen fortskrider. Kognitiva störningar i någon eller några aspekter behöver inte innebära någon generell kognitiv reduktion såsom vid demenssjukdom, utan patienten kan fungera tillfredsställande i sin vardag om visst stöd finns att tillgå i den närmsta omgivningen. Patienterna kan t.ex. behöva längre tid på sig att lösa mentala uppgifter samt att strukturera och beskriva något muntligt (exempelvis vid anamnesupptagning). Det kan vara av värde att modifiera exempelvis arbetsmiljön så att den i möjligaste mån inte är alltför rik på störande stimuli. Ett observandum är grad av exekutiva svårigheter och psykomotorisk förlångsamning då detta i svårare fall kan utgöra ett riskbeteende vid exempelvis bilkörning. Björn Holmberg

Handläggning av kognitiv svikt Tänk på att Kognitiva störning behöver inte innebära generell kognitiv reduktion Patienten kan fungera tillfredsställande om stöd finns Strukturera, ge tid, undvik störande stimuli Exekutiva svårigheter och psykomotorisk förlångsamning kan utgöra ett riskbeteende vid exempelvis bilkörning Terapi Överväg acetylcholinesterashämmare vid lätt till måttlig demens Björn Holmberg

Depression Obehandlad depression ger ofta svårbehandlad motorikstörning Kognitiva symtom är reversibla Suicidrisk ej ökad vid Parkinsons sjukdom med depression Tillfällig ökning av depressiva symtom och ångest ses ofta under off perioder Terapi: SNRI SSRI ECT Björn Holmberg

Neuropsykiatriska symtom vid dopaminerg stimulering Hallucinos Psykos Hypersexualitet Svartsjuka Spelberoende Pundning Sömnstörning Björn Holmberg

Hallucinos, konfusion, psykos, mani Uteslut annan akut sjukdom Minska tilläggsmedicinering (antikolinergika, agonister, MAO-hämmare och COMT-hämmare) Reduktion av levodopa om möjligt Klozapin i låg dos (12.5-25 mg) till natten. Obs blodkontroller enl. FASS! Alt. T Seroquel. Övriga neuroleptika olämpliga Ev. demensutredning Björn Holmberg

Sömnstörningar Dagsömnighet: 7-30% ”Sömnattacker”: 14% Sömnattacker bland PS patienter som körde bil: 22% Ökande besvär med ålder, sjukdomsduration Manlig överrepresentation Björn Holmberg

Orsaker till störd nattsömn Akatisi, rigiditet, smärta, RLS REM sleep behaviour disease Depression Autonoma symtom Störd neurotransmission pga sjukdomsgrad Farmaka Björn Holmberg

Autonoma symtom Seborré Nedsatt pupillreaktion Avmagring Impotens Svettningar Dyspne Dysfagi Urgency och frequency Salivation Gastrointestinala störningar Ortostatism Malign hypertermi Björn Holmberg

Orsaker till yrsel, fall och medvetanderubbningar Ortostatisk hypotension Postural balansstörning Gångstopp (freezing) Somnolens, konfusion Björn Holmberg

Behandling av ortostatisk hypotension Undvik snabba uppresningar, långvarigt stående, miktion stående (speciellt på morgonen och efter måltider) Intag av extra salt och vatten Sov med förhöjd huvudända på sängen. Reducera blodtryckssänkande mediciner (MAO-hämmare, dopa agonister, COMT-hämmare, antipsykotika, L-dopa, SSRI, tricyklika, mm…) Björn Holmberg

Blodtryckshöjande farmaka Volymsexpansion T. Fludrocortison 0,1-0,2 mg till natten Kontraktion av kapacitanskärl. Tas före måltider, ej till natten T. Effortil 5-10mg x 3 T. Gutron (midodrine) 2,5-10mg x 3, licenspreparat Övriga T. Minirin T. Motilium (domperidon), licenspreparat Björn Holmberg

Behandling av neurogen blåsstörning Strategier för att minska nattlig urinproduktion antikolinergika RIK vid resudialurin suprapubisk kateter Björn Holmberg

Rehabilitering Stor individuell variation Extra rehabiliteringspotential finns: I tidigt skede Efter framgångsrika terapibyten Efter framgångsrik behandling av annan sjukdom Björn Holmberg

Differentialdiagnoser: Cerebrovaskulär sjukdom (CVS) Karakteriseras av förekomst av riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom trappstegsvis förlopp med strokeliknande episoder dominerande gångstörning (”lower body parkinsonism”) dålig l-doparespons ischemiska förändringar i basala ganglierna Björn Holmberg

Karakteriseras av äldre patienter tidiga kognitiva besvär (DLB, AD) Differentialdiagnoser: Demens med Levy bodies (DLB) Parkinsons sjukdom med demens (PDD) Alzheimers demens (AD) Karakteriseras av äldre patienter tidiga kognitiva besvär (DLB, AD) sämre/dålig l-doparespons tidig hallucinos (DLB) närminnesstörning, kortikala symtom (AD) Parkinsons sjukdom i många år innan demens utvecklas (PDD) Björn Holmberg

Differentialdiagnoser: atypisk parkinsonism: multipel system atrofi (MSA) Okänd genes Sporadisk, ej hereditär Prevalens: 5/100 000 Medelålder vid debut: 50 (40-70) Klinik: Parkinsonism Dålig eller intermediär l-doparespons Dysautonomi (inkontinens, ortostatism, obstipation, blå händer) Cerebellära symtom Dysartri Dysfagi Pyramidbanepåverkan Yrsel Axiala dyskinesier Antecollis Ej demens Snabb progress: överlevnad från symtomdebut medel 8år Björn Holmberg

MSA Björn Holmberg

Differentialdiagnoser: atypisk parkinsonism: progressiv supranukleär pares (PSP): Dålig l-doparespons Frontala symtom/ demens Snabb progress Förvånat ansiktsuttryck Pyramidbanepåverkan Vertikal blickpares Okänd genes Prevalens: 5/100 000 Medelålder vid debut 60 (40-85) Klinik: Tidiga fall Rak hållning Yrsel Dysartri Axial rigiditet, retrocollis Björn Holmberg

PSP Björn Holmberg

Differentialdiagnoser: atypisk parkinsonism: cortikobasal degeneration (CBD) Klinik: Parkinsonism Dålig l-doparespons Sidoasymmetri Apraxi Dysartri Dysfagi Neglect ”alien hand” Snabb progress Pyramidbanesymtom Fall Vertikal blickpares Myoklonier Demens Björn Holmberg

Differentialdiagnoser: Läkemedelsinducerade motorikstörningar Dopaminblockerande Antiepileptika SSRI TAD SNRI Antiemetika Hormoner Ca-antagonister Bradykinesi, rigiditet, parkinsonism Akatisi RLS liknande Malignt neuroleptikasyndrom Tremor Tics Akut dystoni Tardiv dystoni, tardiv dyskinesi Yrsel, ataxi, nystagmus Björn Holmberg

Differentialdiagnoser: Essentiell tremor Aktionstremor Långsam progress Bilateral, händer, underarmar Ibland huvudtremor, röstttremor Intensionstremor kan tillkomma Hereditet vanlig Lindring av alkohol, bensodiazepiner Behandling: betablockad, primidon, gabapentin, neurokirurgi Björn Holmberg