Antibiotikaresistens Christian G. Giske, ÖL/Docent Thomas Tängdén, Specialistläkare/Med Dr Karolinska Universitetssjukhuset/ Akademiska sjukhuset 13 mars 2013

Historik: från Fleming till bad bugs need drugs

Vad krävs för att vi skall få resistensdata? En odling (ställningstagande kliniker) En resistensbestämning (ställningstagande laboratorium) Ett datasystem som kan ge sammanställningar En sammanställning efter alla konstens regler Upprepade isolat från samma patient Alla isolat resistensbestäms inte mot samtliga medel (tvåstegsraket) En rimlig tolkning av data

Bakterie Tre attackpunkter: Cellvägg Ribosomer (proteinsyntes) Kromosom (DNA syntes)

Avdödning av bakterier Antibiotikakoncentration Bakteriens känslighet Känslig (S) Intermediär känslig (I) Resistent (R) 5

Hur väljer man antibiotika empirisk? Kunskap om infektionstyp Kunskap om vanliga bakterier vid olika infektioner Kunskap om vilka antibiotika bakterier vid aktuell institution oftast är känsliga för

Vad är antibiotikaresistens? Olika perspektiv Kliniker Molekylärbiolog/forskare Bakteriolog Klinisk: hög sannolikhet för terapisvikt Molekylärbiologisk: frånvaro av resistensgener Bakteriologisk: tillhör ej normalpopulationen Normalpopulationen slutar

Vilka typer av resistens finns? Medfödd resistens/naturlig resistens Enterokocker och cefalosporiner – penicillinbindande proteiner Mutationer i kromosomala gener Gramnegativa stavar och kinoloner – mutationer i target Överförbar resistens Stafylokocker och meticillinresistens – MRSA E. coli och cefalosporinresistens – ESBL

Hur uppkommer resistens? 1. Selektionstryck Tarmbakterier och kinoloner 2. Tarmbakterier och betalaktamaser

Selektion av resistens (I)

Selektion av resistens (II)

Patientfall 1 52-årig man med uretrastriktur. RIKar sig. Upprepade episoder med pyelonefrit/urosepsis. Växt E. coli med normal känslighet. Diskussion om suprapubiskateter. Står på profylax med Ciprofloxacin sedan 6 månader, 500 mg x 1. Inkommer högfebril med flanksmärta vänster sida och kräkningar. BT 80 systoliskt. Puls 120/min. CRP 236, lpk 22. Ful u-sticka. Insättes på Tazocin + gentamicin Christian G. Giske 10 september 2010

Patientfall 1 forts Förbättras på insatt behandling Växt ESBL-producerande E. coli i blod och urin Kinoloner R Trimetoprim R Cefalosporiner R Piperacillin/tazobactam R Gentamicin, tobramycin S Meropenem, imipenem, ertapenem S Recidiv med samma stam x 3 inom 12 månader. Vid sista tillfället: ertapenem I. Christian G. Giske 10 september 2010

Vad vet vi egentligen om selektion? Cefalosporiner och kinoloner selekterar för ESBL Bredspektrum penicilliner och perorala cefalosporiner (samt möjligen e.g. makrolider) selekterar för penicillinresistens Det mesta selekterar för enterokocker… Ett flertal preparat kan sannolikt selektera för MRSA, beroende på stammens resistensprofil Men: Kunskapsbristen är stor (hur går det till?) Antibiotikainterventioner är ofta svårtolkade Vi vet inte tillräckligt om vilka faktorer som underlättar för kolonisation med resistenta stammar Oftast innebär selektion att resistens redan finns i individens flora, men får en mer dominant roll

Resistensutveckling – två drivande faktorer Antibiotikaanvändning Spridning av bakteriestammar Båda faktorer verkar oftast samtidigt

Anmälningspliktig resistens i Sverige

Resistensmekanismer Gramnegativ cellvägg Antibiotikamolekyl Porinkanal PBP Cytoplasmamembran Effluxpump Porinkanal Periplasmatiska rummet med peptidoglykan Betalaktamas Ribosom, DNA-gyras… Yttermembran Gramnegativ cellvägg

Meticillinresistenta S. aureus Staphylococcal cassette chromosome (SCC) mec (20-70 kb) mecA: PBP2a – ändrat affinitet för alla betalaktamer mecC är en nyligen beskriven alternativ gen som kodar för MRSA Cassette chromosome recombinase (ccr): kodar för gener som ansvarar för mobilitet av SCCmec Ganska sällsynt att stammar förvärvar SCCmec – vanligast är klonal spridning av stammar som redan blivit MRSA Samhällsförvärvad MRSA allt vanligare – ofta känsliga för övriga antibiotika

EARS-Net 2011: MRSA

Glykopeptidresistens Höggradig plasmid buren vankomycinresistens: vanA, vanB Medfödd vankomycinresistens (ej VRE): vanC Gemensamt: kodar för enzymer som ändrar D-Ala till D-Lac eller –Ser VISA: förtjockning av cellväggen som ger låggradig resistens

EARS-Net 2011: VRE

Patientfall 2 Pigg 72-årig pensionär som bor i Spanien under vinterhalvåret. Prostataförstoring, KAD och tidigare UVI x flera. Växt E. coli och K. pneumoniae känsliga för kinoloner. Söker pga feber och frossa sedan 1 dygn. Enstaka kräkningar. KAD byttes 3 dagar. Temp 39,3. BT 105/55. Puls 110/min. Dunköm höger njure. CRP 50, lpk 22, Krea 140. U-sticka: lpk 500, positiv nitrit Empirisk antibiotikabehandling?

Patientfall 2 forts Inlägges med Tazocin + engångsdos gentamicin Förbättras på insatt behandling Växt av ESBL-producerande E. coli Kinoloner R Trimetoprim R Cefalosporiner R Piperacillin/tazobactam S Gentamicin/tobramycin R Amikacin S Karbapenemer S Christian G. Giske 10 september 2010

ESBL Resistens mot cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim Förekomst Sverige: c:a 3% av blododlingar med E. coli, K. pneumoniae och P. mirabilis ESBL är förknippad med högre dödlighet, sjuklighet och kostnader för sjukhusen Anmälningspliktigt i Sverige sedan februari 2007 Den vanligaste anmälningspliktiga resistensen (5679 fall i 2011, 3 ggr vanligare än MRSA som är nummer 2)

Vilka betalaktamantibiotika används vid behandling av gramnegativa infektioner? Aminopenicilliner 1:a generationens cefalosporiner 2:a generationens cefalosporiner 3:e generationens cefalosporiner 4:e generationens cefalosporiner Karbapenemer ”Extended-spectrum” betalaktamer 25

Definition av ESBL Betalaktamas Beteckning Hämmas av Klassificering Penicillinaser TEM-1, SHV-1 Klavulansyra Ej ESBL Cefalosporinaser CTX-M, TEM/SHV-ESBL ESBLA Kromosomal AmpC Plasmidmedierad AmpC Kloxacillin ESBLM Karbapenemaser Metallobetalaktamaser Dipikolinsyra ESBLCARBA KPC OXA-karbapenemaser Borsyra Ingen hämmare

EARS-Net 2011: E. coli med ESBL-resistens

EARS-Net 2011: K. pneumoniae med ESBL-resistens

Karbapenemresistenta K. pneumoniae 2011

ESBLCARBA i Europa – samtliga infektionstyper

Behandlingsalternativ – urinvägsinfektioner Titelman et al. APMIS 2011. GeneBank sökning gjord i mars 2008 EBC=ACT och MIR I Norge är CMY-2 vanligast, CMY-7 har också hittats (Båda tillhör CIT) I Kina är DHA-1 överlägset vanligast (93,2%) och CMY-2 (6,8% alla fr coli). Barnsjukhus 2005-2006, E. coli 494st och K.pneumoniae 637st studerade. AmpC prevalens 10% klebs och 2% coli. AmpC hade ökat från 2,6% 2005 till 9,3% 2006. DHA förekommer hos Klebsiella i Asien och CMY hos E. coli i Asien, Afrika, Nordamerika och Europa. FOX förekommer hos Klebsiella spp i Europa och Nordamerika. Prevalens plasmid-medierad AmpC under 10% på alla kontinenter hos Enterobacteriaceae. 31 31

Patientfall 3 Man 63 år. Bosatt i Chile, på semester hos vänner i Sverige. Inkommer med hög feber, purulent hosta och thoraxsmärta. BT 120/80, puls 110, saturation 87%, AF 28/min. CRP 189, lpk 24. Lobär pneumoni hö mellanlob. Inlägges med Bensyl-pc 1,2 g x 3. MRSA-screenas. Christian G. Giske 10 september 2010

Patientfall 3 forts Efter 2 dagar status quo Växt pneumokocker med nedsatt känslighet för penicillin MIC-värdet 0,5 mg/L Byte till Claforan Hem efter ytterligare 2 dagar med Amimox Christian G. Giske 10 september 2010

Pneumokocker med nedsatt penicillinkänslighet Mosaikgener (rekombination med gener från alfastreptokocker) som ger olika typer av betalaktamresistens Höggradig penicillinresistens (≥ 2 mg/L): ovanligt Penicillin I (0.125-1 mg/L): runt 5% av pneumokocker Icke-invasiva infektioner: amoxicillinkänsliga Invasiva infektioner: cefotaxim eller benzylpenicillin i högdos

EARS-Net 2011: S. pneumoniae, penicillin R+I

Hur snabbt kan vi påvisa resistens? Dygnet har 24 timmar, inte 8…. Fenotypiska metoder kan utnyttjas bättre än i nuläget – arbete pågår med att korta ned avläsningstiden Tiden för artbestämning har gått ned, men kan fortfarande optimeras Molekylärbiologi Hittills svårt – mycket komplex bild med många resistensmekanismer (och vissa gener uttrycks inte) Enklare att påvisa resistens än känslighet Proteonomik Masspektrofotometri kan visa sig lösa en del av problemen man har sett med molekylära metoder Hur kan vi intressera kliniker för labsvar mitt i natten? Hur får vi till en ordning där landstingen betalar för utökade öppettider på laboratoriet

Vad bör göras för att minimera resistensutvecklingen? Följa alla vårdhygienrutiner Följa nationella rekommendationer om val av antibiotika Undvika onödigt bred behandling Endast ge antibiotika vid adekvat indikation Dosera korrekt Kort behandlingstid Tillräckligt hög dos Tillräckligt många doser per dygn Undvika att behandla med preparat som ger hög risk för resistensutveckling

Antibiotikaförbrukning vs resistens God korrelation mellan användning av penicillin och förekomst av pneumokocker med nedsatt känslighet H. Goossens Lancet 2005; 365: 579–87