APL – i arsenikens tidevarv Sören Lehmann, Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge och Karolinska Institutet Stockholm

Bot vid APL – en imponerande utveckling Tallman et al NEJM 1999 Lo Coco et al NEJM 2013 Vad behöver vi mer göra?

Översikt - dagens föreläsning Arsenik som första linjens behandling Kemoterapins roll vid APL Underhåll eller inte PCR monitorering Relapsbehandling Hur kan våra nationella riktlinjer utformas utifrån dagens kunskapsläge Uppdatering av tidig död i svenska registret 2007-2012 Fallbeskrivning

Lågrisk: LPK < 10, TPK < 40 Intermediärrisk LPK < 10 TPK < 40 Högrisk LPK > 10 Lo Coco et al. NEJM 2013

Men vad gäller för högrisk? Lo Coco et al. NEJM 2013

Arsenik vid första linjens behandling 1. Uppdatering GIMEMA-studien (låg och intermediär risk) Signifikant färre relapser i ATO (arseniktrioxid)-armen DFS 97,5% i arsenikarmen och 88% i ATRA-ida armen Signifikant bättre överlevnad och mindre tox i arsenikarmen 2. Australasian (AMPL4)(icke randomiserad) Induktion med ATRA + ida + ATO Konsolidering 2 kurer ATO + ATRA Konventionellt underhåll 4 års uppföljning 95% totalöverlevnad i sort sett samma DFS Samma resultat för högrisk Signifikant bättre än historiska kontroller i APML3 (KEMO+ ATRA)

Arsenik vid första linjens behandling forts. 3. MRC - AML17 ATO + ATRA (i induktion och konsolidering) vs ATRA + ida Laddningsdos 0,3 mg/m2 i 5 dagar följt av 0,25 mg/m2 2 ggr i veckan i 7 veckor Tillägg av Myelotarg vid hyperleukocytos enligt behandlande läkares beslut N=223, CR 95% i ATO-armen, 90% i KEMO-armen Högrisk versus lågrisk – ingen skillnad i RFS, tendens till bättre totalöverlevnad i ATO-armen Hematologisk toxicitet lika, mer levertoxicitet i ATO-armen 4. Arsenikbehandling i Kina ATO-ATRA standard – med tillägg av KEMO vid hyperleukocytos och med KEMO som konsolidering Oralt ATRA As4S4 ssamma resultat som ATRA-ATO (iv) (kommande JCO publikation)

Arsenik vid första linjens behandling – sammanfattning 1 Educational: Miguel Sanz’s rekommendation Arsenik endast inom ramen för studier eller vid kontraindikation mot antracyliner (som nuvarande rekommendation) Varför? Indikationen saknas för första linjens behandling Dyrt – cost-effective? Inte säkert bättre än ATRA-CHEMO (min kommentar: men allra mest sannolikt bättre)

Arsenik vid första linjens behandling – sammanfattning 2 Vid låg och intermediärrisk ATO-ATRA bevisat inte sämre och det mesta talar för att det är bättre än ATRA + kemoterapi Vid högrisk talar mycket för att ATO-ATRA är bättre än ATRA + kemoterapi om det kombineras med viss kemoterapi alternativt ges på ett annat sätt (MRC) Oralt arsenik kan sannolikt vara lika effektivt men det kommer rimligen att dröja innan det finns något preparat att använda

Kemoterapins roll vid APL Nordiska och svenska protokoll har baserat sig på den franska/belgiska gruppens protokoll (ATRA – Ara-C – antracylin utan riskindelning) Franska/belgiska gruppen har hållit kvar Ara-C i induktionen och utvärderar arsenik i konsolideringen MRC AML15 Jämfört klassisk AML-induktion + ATRA mot PETHEMAS antracyklinbaserade riskindelade Samma överlevnad, mindre tox och bättre QoL med PETHEMAS arm Nya studier antyder att kemoterapin kan utgå eller reduceras kraftigt i ATO innehållande protokoll

Underhåll 4 av 6 studier visar ingen signifikant skillnad +/- underhåll Beror på design på induktion och konsolidering Möjligen kan en del arsenikbaserade protokoll kan klara sig utan underhåll US Intergroup study Induktion: ATRA+daunorubicin+Ara-C Konsolidering: 2 ATO-kurer, 2 kurer ATRA-daunorubicin Ingen effekt av underhåll MRC AML17 KEMOarm samt ATO-arm – ingen effekt av Myelotarg som underhåll

PCR monitorering Aldrig PCR förrän efter avslutad konsolidering! Följ MRD i benmärg som blir positiv tidigare än perifert blod Var 3:dje månad rimligt intervall – då fångas allra flesta upp innan hematologisk relaps Endast rimligt för högrisk patienter

Relaps Bättre behandla på molekylär relaps än hematologisk relaps! Bättre relapsöverlevnad efter arsenikens introduktion ATO skall ges – möjligen bättre i kombination med ATRA ELN rekommenderar ATO NCCN ATO+ATRA I Europeiska APL-relapsregistret cirka 50% långtidsöverlevnad

Translantation vid APL Inte i CR1 – Enda undantag: PCR-positivitet efter konsolidering Efter reinduktion med ATO PCR negativ autolog PCR positiv allogen Svårt att jämföra Allo – Auto – ATO p g a selektion- ingen randomiserad studie efter ATO-introduktion Transplantation sannolikt bättre oavsett auto eller allo God överlevnad med bara ATO – även långtidsöverlevnad

Hur kan riktlinjerna förändras? Man bör köpa ett helt ”protokollkoncept” Skulle vi kunna ge ATO om vi ville (indikation, kostnad)? Möjliga alternativ med arsenik som första linjens behandling GIMEMAs KEMO-fria ATO-protokoll vid låg och intermediärrisk, AMPL4-protokollet vid hög-risk (ATO-ATRA-ida)? MRC AML17-protokollet för alla (laddning ATO + 2 ggr per vecka) för alla (annan KEMO än Myelotarg vid hyperleukocytos) AMPL4 för alla? Delta i PETHEMA/HOVON – ATRA/ida/Ara vs. ATO-ATRA Om icke-arsenikbaserad första linjens behandling Delta i PETHEMA/HOVON Riskindelad ATRA-KEMO behandling baserad på antracylin med mindre Ara-C

ED in population-based APL studies Median age (yrs.) Jacomo et al 2007 32% 36 (mean) Lehmann et al 2011 29% 54 Park et al 2011 17% 44 Altman et al 2013 11 % 47

Swedish APL data 1997-2012 Cohort Data relevant for this study 1997-2006 Registry data + retrospective analysis of patient records Age, gender, WHO PS Extensive lab data including coagulation Details and time course diagnostic procedures Details of latency times diagnosis – treatment Extensive treatment details Transfusion policies (plt., plasma, concentrates) Outcomes (CR, relapse, survival etc.) 2007-2012 Registry data Diagnostic procedures Results from genetic analyses Limited lab data (Hb, WBC, platelets) Treatment intention, transplantation

Baseline characteristics 1997-2012 1997-2006 2007-2012 1997-2012 Number 106 81 187 Age Mean (yrs.) 52 55 53 Median (yrs.) 54 60 56 Gender Female (n) 66 38 104 Male (n) 40 43 83 WHO PS (%) 29 26 27 1 28 45 35 2 20 19 3 8 6 7 4 16 11

Early deaths 1997-2012

ED risk factors by APL cohort 1997-2006 2007-2012 ED 29 20 Median age 54 60 WHO 0-1 56 71 WHO 2-4 44 Median WBC 2,2 1,9 Median Plt. 30 32 WBC >10 33 27 Diagnostic procedures Karyotype (%) 89 99 FISH (%) 86 91 Molecular confirmation (%) 94

ED by WBC at diagnosis

Characteristics of ED patients 1997-2012 non-ED Female 20 (19%) 84 (81%) NS Male 25 (30%) 58 (70%) Median age 64 52,5 <0.05 Median WBC 16,5 1,65 <0.01 Median plt. 12 40 WHO PS 0 3 46 WHO PS 1 6 57 WHO PS 2 10 25 WHO PS 3+4 26

ED by Performance Status 1997-2012

INDUCTION TREATMENT 1997-1999   1999- Low and intermediate risk: ATRA 45 mg/m2/day until CR High risk: Daunorubicin 60 mg/m2 day 1-3 Ara-C 200 mg/m2 day 1-7 <70 yrs: Idarubicin 12 mg/m2 day 1-3 >70 yrs: Idarubicin 12 mg/m2 day 2, 4 and 6 Start ATRA on all AML patients with slightest suspicion of APL (without molecular analysis) Transfusion of platelets to keep platelets > 30-50 x 109/L Plasma or factor concentrates as long as signs of coagulopathy and in order to keep fibrinogen > 1.5 g/L No documented effect of leukapheresis, heparin or antifibrinolytics Steroids on slightest suspicion of Differentiation Syndrome (DS) Awareness has increased successively during the last decade, especially after 2009

Diagnosis and supportive care First contact with hematologist Diagnosis of APL First health care contact Bone marrow examination Start of ATRA treatment Median (range) 1 (0-17) (-1- 11) (0-7) (-2 - 5) ED Non-ED Threshold. for plt. transfusion (mean and range) 35 (10-50) 33 (10-50) Received plasma and/or coagulation factor concentrates (%) Yes 41% No 31% No info. 27% Yes 49% No 35% No info.16%  

Diagnosis and supportive care cont. Relatively common delays in the diagnosis and the start of treatment and non-optimal supportive care measures This is also seen in non-ED patients - difficult to find statistical differences between ED and non-ED patients We cannot yet say if this has been improved 1997-2006 vs. 2007-2012 – A guess: Yes

Time from diagnosis to death 1997-2012 What patients can we save?

Early death rates in APL, have they improved? An update from the Swedish Acute Leukemia Registry Sören Lehmann, MD, PhD Hematology Centre Karonlinska University Hospital and Karolinska Institute Stockholm Sweden

Early death rates in APL, have they improved? Conclusion Yes, but not as much as we had hoped No improvement in high-risk patients

Role of early deaths in AML ED the major cause of death in APL in a population-based setting 30 (75%) of 40 APL patients who died in the 1997-2006 cohort died of early deaths If we want to further improve survival in APL we need to put efforts in decreasing early mortality Not all can be saved – very early death are likely to be difficult to prevent Patients’ and non-hematologists’ delay is hard to influence

What can be done? We should increase adherence to guidelines – what is the impact? Could current guidelines to prevent lethal bleeding be more rigorous? ICU care of all high risk patients with more frequent monitoring and more aggressive transfusion - myocardial infarction patients are taken to the ICU although they are in good condition because of risk of arrythmia Would methods for a quicker diagnosis improve? Does arsenic cause less bleeding? – Early oral arsenic? We need more knowledge on the mechanisms of coagulopathy in APL and effects of different treatments on coagulation

Swedish physicians reporting to the registry Regional Cancer Centres Acknolwledgements National Swedish AML-group Martin Höglund Gunnas Juliusson Åsa Rangert-Derolf Lars Möllgård Dick Stockelberg Lovisa Wennström Petar Antunovic Bertil Uggla Kristina Myhr-Eriksson Anders Wahlin Swedish physicians reporting to the registry Regional Cancer Centres Ann-Sofie Hörstedt, Lund APL patients