Farmakokinetik - Infusion Hittills har vi tittat på kinetik efter intravenös tillförsel av en engångsdos (bolusdos). Övergår nu till intravenösa infusioner, kontinuerlig tillförsel av läkemedel med konstant hastighet (konstant mängd tillförs per tidsenhet).

Farmakokinetik - Infusion Om 1:a ordningens kinetik gäller kommer infusionen efter en tid att ge upphov till en konstant plasma- koncentration.

Farmakokinetik - Infusion Allteftersom infusionen ger upphov till högre och högre plasmakoncentration kommer eliminationen av läkemedel att öka (1:a ordningens kinetik, eliminationshastigheten är proportionell till plasmakoncentrationen) tills en jämvikt nås då eliminationshastigheten är exakt lika stor som tillförselhastigheten. Tillförsel och elimination är i balans, plasmakoncentrationen ändras inte längre, en jämviktskoncentration (C ss, ”steady-state” koncentration) har uppnåtts i plasma.

Farmakokinetik - Infusion C ss Ackumulering till platå (C ss, 7.2 mg/l) för ett läkemedel med t 1/2 = 2 tim, V = 20 l, infusionshastighet 50 mg/tim.

Farmakokinetik - Infusion Vid jämvikt (C ss ) är eliminationshastigheten exakt lika stor som tillförselhastigheten (R 0 ). Eliminationshastigheten = CL x C (jämför kreatininclearance = utsöndringshastighet/C) Vid jämvikt (steady-state) gäller således: R 0 = CL x C ss C ss = R 0 /CL

Farmakokinetik - Infusion Ekvationen C ss = R 0 /CL gör att vi kan beräkna vilken plasmakoncentration som erhålles vid olika infusions- hastigheter och omvänt vilken infusionshastighet som behövs för att erhålla en viss plasmakoncentration. R 0 = CL x C ss

Farmakokinetik - Infusion Räkneexempel: Vilken infusionshastighet (R 0 ) behövs för att erhålla plasmakoncentrationen 15 mg/l (C ss ) för ett läkemedel vars CL = 4 l/tim? R 0 = CL x C ss = 4 l/tim x 15 mg/l = 60 mg/tim Vad blir plasmakoncentrationen (C ss ) om vi i stället ger 40 mg/tim (R 0 )? C ss = R 0 /CL = 40 mg/tim/4 l/tim = 10 mg/l

Farmakokinetik - Infusion Ekvationen C ss = R 0 /CL förutsäger att så länge CL är konstant så ökar C ss linjärt med R 0 : OBS!! Detta gäller endast så länge clearance är konstant, dvs när 1:a ordningens kinetik gäller, ingen mättnad av elimineringsvägar förekommer.

Farmakokinetik - enzymmättnad Om eliminerande enzymer närmar sig mättnad kommer plasmakoncentrationen vid jämvikt (C ss ) att bli oväntat hög. Rang & Dale Fig 40.3 (2007), Fig 44.4 (2011)

Farmakokinetik - enzymmättnad Plasmakoncentrationen stiger snabbare än väntat på grund av att enzymer närmar sig mättnad. Fem olika individer som har olika mängd metaboliserande enzym i levern. Stor individuell variation i kapacitet att metabolisera fenytoin. Svårt att ställa in patienter på korrekt dos fenytoin.

Farmakokinetik - Infusion Hur lång tid tar det att uppnå steady-state koncentration vid infusion?

Farmakokinetik - Infusion Steady-state koncentrationen uppnås med samma tidsförlopp som eliminationen av en intravenös engångsdos läkemedel. Kurvorna är spegelbilder av varandra.

Farmakokinetik - Infusion Eliminering: C = C 0 e -kt Ackumulering till steady-state: C = C ss (1- e -kt ) Efter en halveringstid har 50% av C ss uppnåtts, efter två halveringstider har 75% av C ss uppnåtts, efter tre halveringstider har 87.5% av C ss uppnåtts… Tumregel: efter fem halveringstider har C ss uppnåtts

Farmakokinetik - Infusion Avslutas infusionen elimineras läkemedlet. Tumregel 5 halveringstider tills allt är eliminerat.

Farmakokinetik - Infusion Ändras infusionshastigheten ändras steady-state koncentrationen (C ss = R 0 /CL). Varje förändring tar fem halveringstider.

Farmakokinetik - Infusion Exempel: infusion av t-PA Tozer & Rowland

Farmakokinetik - Infusion Tumregel: Fem halveringstider för att nå steady-state koncentration i plasma. Om t 1/2 är lång kan detta bli lång tid att vänta. För att snabbare nå önskad plasmakoncentration kan en laddningsdos (”loading dose”) tillföras. Lämplig storlek på laddningsdosen är: önskad C ss x V I tidigare exemplet (t 1/2 = 2 tim, V = 20 l, R 0 = 50 mg/tim, C ss = 7.2 mg/l) blir laddningsdosen: 7.2 mg/l x 20 l = 144 mg

Farmakokinetik - Infusion Ger man en korrekt laddningsdos som efterföljs av en infusion kommer man direkt att uppnå den önskade C ss som sedan underhålles av infusionen: Önskad C ss Tozer & Rowland

Farmakokinetik - Extravaskulär dos Vid extravaskulär administrering (per oral, subkutan, intramuskulär, etc.) tillkommer en absorptionsfas då läkemedel absorberas till blodet. Tozer & Rowland

Farmakokinetik - per oral dos Magsäckens tömningshastighet är betydelsefull för hur snabbt ett läkemedel absorberas. Tozer & Rowland Efter en måltid tömmer sig magsäcken långsammare. Snabbare absorption om läkemedel tas fastande. Acetaminophen = paracetamol

Farmakokinetik - Extravaskulär dos Det är inte säkert att allt läkemedel som tillförs når systemcirkulationen. Subkutan tillförsel av stora proteiner (absorberas till blodet via lymfa) kan medföra att en del läkemedels- substans bryts ner i lymfkörtlar. Vid per oral dosering kan det hända att läkemedlet inte absorberas från mag-tarmkanalen, alternativt bryts ner i första passagen genom levern.

Vander's Human Physiology, 11th Edition, Figure 15.2 Första passagemetabolism Allt som absorberas från tarmen passerar levern innan det når hjärtat och systemcirkulationen.

Farmakokinetik - per oral dos Absorptionsgrad beror på läkemedlets löslighet (i fett och i vatten) samt förekomst av eventuella transpor- törer som kan hjälpa till att ta upp eller eliminera läkemedlet. Rang & Dale Fig 7.1 (2007), Fig 8.1 (2011)

Farmakokinetik - per oral dos Absorption av läkemedel från mag-tarmkanalen sker vanligtvis via passiv diffusion. Kräver att läkemedlet har viss fettlöslighet för att kunna passera cellmembraner.

Farmakokinetik - per oral dos Efter per oral dosering absorberas läkemedel till allra största delen från tunntarmen. Mycket liten absorption från magsäcken. Två faktorer avgör: - Stor absorptionsyta (200 m 2 i tunntarm, 1 m 2 i magsäck) - Stort blodflöde (1 l/min i tunntarm, 0.15 l/min i magsäck) Blodflödet upprätthåller en hög koncentrationsgradient för absorption genom att hela tiden forsla undan läkemedel som absorberats.

Biologisk tillgänglighet Ett läkemedels biologiska tillgänglighet (F) är den fraktion av läkemedlet som når systemcirkulationen (hjärtat) i oförändrad form. Annan tillförsel: F = 0 -1 Intravenös tillförsel: F = 1

Biologisk tillgänglighet (F) F bestäms utifrån en jämförelse av arean under plasmakoncentrationskurvorna (AUC) efter intravenös (i.v.) och extravaskulär (tex per oral, p.o.) tillförsel av läkemedel. Vid samma dos (i.v.&p.o.): Vid olika dos:

Farmakokinetik - upprepad p.o. dos Om doseringsintervallet är långt i förhållande till läkemedlets t 1/2 sker ingen ackumulering av läkemedel vid upprepad dosering, tex penicillin Tozer & Rowland

Farmakokinetik - Extravaskulär dos Om doseringsintervallet är kort i förhållande till läkemedlets t 1/2 sker en ackumulering av läkemedel vid upprepad dosering Tozer & Rowland (Plasmakonc. = Amount in body/V)

Farmakokinetik - Extravaskulär dos Vid upprepad peroral dos motsvaras R 0 av: Vid intravenös infusion: (F x Dos)/    = doseringsintervall C ss,av = (F x Dos)/(   x CL) C ss,av (A ss,av ) = medelvärde (average) som plasmakon- centrationen (mängden i kroppen) fluktuerar runt. C ss = R 0 /CL (A ss = R 0 /k) (A ss,av = (F x Dos)/(   x k))

Farmakokinetik - Extravaskulär dos C ss,av = (F x Dos)/(   x CL) När jämvikt uppnåtts blir fluktuationerna i mängd substans i kroppen: F x Dos Fluktuationerna i plasmakoncentration blir: (F x Dos)/V Delas dygnsdosen i små doser som ges ofta blir fluktuationerna mindre. Laddningsdos kan ges för att snabbare nå C ss,av A ss,av = (F x Dos)/(   x k)