Grundläggande farmakoterapi Kursen i grundläggande farmakoterapi: Allmän farmakologi (farmakodynamik, farmakokinetik) Läkemedelskemi (tex struktur-aktivitetssamband, läkemedelsmetabolism) Statistik Kliniska prövningar, epidemiologi Följs av ett antal kurser inriktade mot farmakoterapi vid speciella sjukdomstillstånd. Farmakoterapi = användning av läkemedel (farmaka) för behandling av sjukdomar.

Läkemedelsutveckling Rang & Dale Fig 60.1

Farmakologi Farmakologi = läran om kemiska substanser som interagerar med levande system. Mera begränsad definition: läran om läkemedel.

Läkemedel Läkemedelslag (1992:859): 1 § Med läkemedel avses i denna lag varje substans eller kombination av substanser 1. som tillhandahålls med uppgift om att den har egenskaper för att förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur, eller 2. som kan användas på eller tillföras människor eller djur i syfte att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för att ställa diagnos.

Läkemedelsnamn Läkemedel har ett kemiskt namn, ett generiskt namn (ofta förenklat kemiskt namn, skrivs med liten bokstav) samt ett eller flera registrerade varu- märkesnamn (skrivs med stor bokstav). Exempel: Kemiskt namn: 2-acetoxibensoesyra Generiskt namn: acetylsalicylsyra Registrerade varumärkesnamn: Albyl, Aspirin, Bamyl, Magnecyl, Trombyl.

Databaser Några användbara databaser: Martindale (via (kloka listan)

Farmakologi Farmakokinetik: Läkemedels rörelse, hur kroppen verkar på läkemedel. Farmakodynamik: Läkemedels kraft, hur läkemedel verkar på kroppen.

Farmakodynamik Några begrepp att känna till: Agonist, partiell agonist, invers agonist Antagonist, kompetitiv antagonist Affinitet för receptor (K) Bindningskurvor Dos-responskurvor EC 50 Uppreglering/nedreglering av receptorer Receptorreserv Schild plot

Farmakodynamik Flertalet läkemedel verkar genom att interagera med proteiner. Undantag är vissa cytostatika som interagerar med DNA (tex alkylerare) och eventuellt inhalations- anestetika. Dessa antas ofta verka genom en ospecifik interaktion med nervcellers cellmembraner. Läkemedel kan interagera med proteiner av många olika slag, tex klassiska receptorer (adrenerga, kolinerga mfl), transportproteiner, jonkanaler, enzymer mfl.

Agonister och Antagonister Läkemedel som interagerar med klassiska receptorer klassa oftast som agonister eller antagonister. Agonister stimulerar receptorn. Antagonister blockerar receptorn. Partiella agonister stimulerar receptorn men inte lika effektivt som fullständiga agonister. Partiella agonister är också partiella antagonister. Inversa agonister stimulerar receptorn men ger motsatt effekt mot en vanlig agonist (ovanligt).

Agonister och Antagonister Agonister stimulerar receptorn. Antagonister blockerar receptorn. Rang & Dale Fig 2.1

Agonister och Antagonister Behandling med läkemedel som är agonister eller antagonister kan påverka receptormängden. Långvarig behandling med agonister kan leda till nedreglering av receptorer (minskat antal). Långvarig behandling med antagonister (tex beta- receptorblockare) kan leda till uppreglering av receptorer (ökat antal). Vid hastigt utsättande kan en över- känslighet för agonister (adrenalin, noradrenalin) förekomma.

Agonister och Antagonister Partiella agonister stimulerar receptorn men inte lika effektivt som fullständiga agonister. Partiella agonister är också partiella antagonister.

Partiella agonister Svårt att förklara förekomst av partiella agonister utifrån modellen nedan:

Farmakodynamik Modell för att förklara effekt av partiella agonister och inversa agonister. Rang & Dale Fig 2.9

Farmakodynamik Agonister och antagonister kan karakteriseras genom deras inbindning (affinitet, K) till receptorn. Rang & Dale Fig 2.9

Farmakodynamik Inbindning till en receptor följer samma kinetik som gäller för enzymkinetik. Inbindningen beskrivs av en affinitets-konstant (K, motsvarar K M ) och ett maximumvärde (B max, motsvarar V max ). Koncentration av ligand = x A. B max x A B = K + x A V max [S] V = K M + [S] För enzymer:

Farmakodynamik För inbindning till receptorer använder man ofta relativa värden (fractional occupancy = p A = B/B max ). B max x A B = K A + x A x A p A = K A + x A B/B max = K A, affinitetskonstanten, är den koncentration som ger 50% ockupans av receptorer. Rang & Dale Fig 2.11

Farmakodynamik Flertalet läkemedel som är antagonister är kompetitiva antagonister. De tävlar med agonister om samma bind- ningsställe på receptorn och binder oftast reversibelt. Rang & Dale Fig 2.4

Farmakodynamik Effekten av en reversibel kompetitiv antagonist kan alltid motverkas av höga agonistkoncentrationer. En kompetitiv antagonist parallellförskjuter agonistens bindningskurva åt höger, mot högre koncentrationer.

Farmakodynamik Agonister kan också karakteriseras genom effekten (respons) de utlöser när de interagerar med receptorn. En kompetitiv antagonist parallellförskjuter dos-respons kurvan (koncentration-respons kurvan) åt höger. Rang & Dale Fig 2.5 Effekt av isoprenalin på hjärtats förmak (ökad slagfrekvens av  1 -stimulering)

Farmakodynamik Den koncentration (eller dos) agonist som ger 50% av maximalt svar kallas EC 50 (ED 50 ). 50% EC 50

Farmakodynamik Värdet på EC 50 hänger samman med agonistens af- finitet för receptorn (K A ) men också med hur stor andel av receptorerna som måste aktiveras för maximalt svar (och för 50% av max svar). I många system finns en stor ”receptorreserv” vilket betyder att det räcker med att aktivera en liten andel (kanske 20%) av recep- torerna för maximalt svar. 50% EC 50

Farmakodynamik För en agonist ger EC 50 värdet ingen information om agonistens affinitet för receptorn (K A ) eftersom vi vanligen inte känner till hur stor receptorreserven är. Antagonister kan karakteriseras genom deras förmåga att motverka agonisteffekter. Rang & Dale Fig 2.5

Farmakodynamik Till skillnad från situationen för agonister kan studier över hur antagonister motverkar agonisteffekter ge information om antagonistens affinitet för receptorn. Affiniteten (K B ) bestäms med hjälp av en Schild plot.