FARMAKOLOGI, SJUKDOMSLÄRA OCH LÄKEMEDELSKEMI Apotekarprogrammet (MAPTY/F2APO) Farmakologi, sjukdomslära och läkemedelskemi; FSL 561 Delkurs 4: Endokrinologi och gastrointestinal farmakologi Digestionsfysiologi - repetition Dick Delbro Vt-15

Mag-tarmkanalens (=digestionskanalens) uppgifter Digestion (= nedbrytning av föda och absorption av näringsämnen). Barriärfunktion (= skydd mot mikroorganismer och andra skadliga faktorer som kan tränga in i kroppen via digestions-kanalen).

Vad är digestion? Nedbrytning av födan: Mekanisk nedbrytning (tänder; motilitet) förvandlar stora stycken till små stycken. Kemisk nedbrytning (digestionsenzymer samt HCl) förvandlar stora molekyler till mindre molekyler. Absorption av monosackarider, aminosyror, fria fettsyror + lite till, samt vatten.

Vilka komponenter ingår i digestionsapparaten?

Digestionskanalens struktur Mucosa Submucosa Muscularis Nervplexa Serosa/adventitia Samma grundstruktur från esophagus t.o.m. rektum men olika mucosa.

Den ”klassiska” beskrivningen av digestions-kanalens fysiologi Motilitet. Sekretion. Absorption. Reglering av lokalt blodflöde.

Motilitet åstadkoms av den glatta muskulaturen

Glatt muskulatur Den typ av muskelvävnad som finns i de inre organen, i blodkärl, i urinröret, i ögat, och vid hårsäckar.

Glatt muskulatur (forts.) Den dominerande formen: Single unit (= visceral) glatt muskulatur – finns i hela digestionskanalen från och med halva esofagus och neråt. Många små celler, tätt packade, kopplade med gap junctions för elektrisk-mekanisk samordnad aktivitet. Spontant aktiv. Kontrolleras av distension; autonoma nervsystemet, och av hormoner (endokrin och parakrin kontroll). OBS: Cajals interstitiella celler – utgör ett slags pacemaker-celler som styr muskelvävnaden elektriskt.

Digestionskanalen innerveras av autonoma nerv-systemet (ANS) 1. Parasympaticus (n. vagus [kommer från hjärnstammen] och n. pelvicus [kommer från sakralmärgen]). 2. Sympaticus (kommer från den thorako-lumbala delen av ryggmärgen). 3. Enteriska nervsystemet (ENS; dvs. digestionskanalens eget nervsystem, som är en underavdelning till ANS).

Organisationen av parasympaticus och sympaticus Två neuron i en kedja. 1. Första neuronet: Preganglionär. Utgår från hjärnan (n. vagus) eller ryggmärgen (n. pelvicus och sympaticus).

Organisationen av parasympaticus och sympaticus (forts.) 2. Andra neuronet: Postganglionär. Postganglionärernas nervcells-kroppar bildar ett autonomt ganglion (i parasympaticus ligger detta mycket nära den vävnad som innerveras; i sympaticus ligger detta långt ifrån den vävnad som innerveras).

Signalmolekyler i ANS Mellan pre- och postganglionärer: Alltid acetylkolin (ACh) med nikotinreceptorer på den postganglionära nervcellskroppen.

Signalmolekyler i ANS (forts.) I parasympatiska postganglionärer: ACh (muskarinreceptorer på den innerverade vävnaden) samt ofta peptider, ATP och NO. I sympatiska postganglionärer: Noradrenalin (NA; alfa- och/eller beta-adrenoceptorer på den innerverade vävnaden) samt ofta peptider (t.ex. NPY) och ATP.

ENS – digestionskanalens eget nervsystem Består av nervcellskroppar och tillförande och frånförande nervutskott, samlade i två stora plexa: Plexus myentericus (mellan muskelskikten, och plexus submucosus (under slemhinnan). Kontrolleras delvis av CNS genom parasympatiska preganglionärer och sympatiska postganglionärer.

Plexus submucosus Kontrollerar framförallt sekretion, blodflöde och immunapparaten.

Plexus myentericus Kontrollerar framförallt den glatta muskulaturen (= motiliteten).

Signalmolekyler i digestions-kanalens nerver (excitatoriska eller inhibitoriska) Acetylkolin (+). Noradrenalin (-/+). Peptider (SP (+), opioider (-) med flera). ATP (-/+). 5-HT (+). NO (-). CO (-)?

Motilitet – mag-tarmkanalens mekaniska funktioner och rörelsemönster Åstadkoms av den glatta muskulaturen som är ordnad i ett cirkulärt och ett longitudinellt skikt. Muskelaktiviteten samordnas i olika rörelsemönster (”motilitetsprogram”), som fyller olika funktioner. Dessa mönster kräver nervös aktivitet. Ett sådant grundläggande program är den peristaltiska reflexen: När en bolus (= ”tugga”) distenderar röret uppstår en kontraktion ovan bolus och en relaxation nedom bolus. Därmed förs bolus framåt!

Den peristaltiska reflexen

Motilitetens olika uppgifter 1. Transport av föda. 2. Reservoirfunktion (magsäckens fundus-corpusdel; rektum). 3. Mekanisk sönderdelning av födan (magsäckens antrumdel; tunntarmen). 4. Barriärfunktion.

Munhålan, svalget, esofagus Tvärstrimmig muskulatur t.o.m. övre hälften av esofagus. Innerverad av somatiska motornerver. Reflexstyrd av centra i hjärnstammen.

Viktiga strukturer i munhålan Hårda gommen Mjuka gommen Tungan Tänderna Tonsillerna

Munhålans salivkörtlar Ca. 1,5 l/dygn. Innehåller muciner (glykoproteiner). Fuktar munslemhinnan. Fuktar tuggan. Löser upp kemiska substanser i födan som stimulerar smaklökarna. Innehåller amylas som startar nedbrytning av kolhydrater i födan. (Innehåller lipas som startar nedbrytning av fett i födan.) Antibakteriellt.

Reglering av salivsekretionen Den viktigaste styrningen är via parasympatiska nerver. Transmittor: Acetylkolin (ACh) – dock ej hela sanningen! Alla läkemedel som innehåller atropin eller en atropinliknande komponent (t.ex. allergimedicin, psykofarmaka) riskerar att ge upphov till muntorrhet !!! Sympaticus: ”Oklar effekt”.

Esofagus är en ”transportsträcka” mellan munhåla och magsäck Första halvan är tvärstrimmig, andra är glatt muskulatur. Två slutmuskler (sfinktrar) som hålls stängda mellan sväljningar: Övre (tvärstrimmig) och nedre (glatt) esofagussfinktern (engelska UES och LES). LES kallas också Cardiasfinktern. Sväljning: 4 avsnitt.

Magsäcken Magsäcken (ventrikeln) är en reservoir för föda (receptiv relaxation av fundus-corpus; reflex i vagusnerven där NO är signalsubstans). Samtidigt startar mekanisk och kemisk nedbrytning av födan, och utportionering till tolvfingertarmen via nedre magmunnen (”antrumpumpen”; ACh).

Parietalcellen Producerar intrinsic factor som är nödvändigt för upptag av vit. B12 i distala tunntarmen. Producerar 1,5 l koncentrerad saltsyra per dygn. Syrans uppgifter: Döda mikroorganismer. Aktivera pepsinogen (från Chief celler = huvudceller) till proteinnedbrytande pepsin. Järnupptaget.

Syrasekretionen Reglering av syrasekretionen sker i tre faser, med hjälp av parasympatiska nerver (vagusnerven; acetylkolin) och hormonet gastrin (från magsäcksslemhinnan). Histamin (via H2-receptorer) från ECL-celler.

Faserna i syrasekretionen 1. Kefal fas - från hjärnan, via acetylkolin från n. vagus; stimulering av syrasekretionen. 2. Gastrisk fas – när maten är i magsäcken; aktivering av lokala, ENS-reflexer (kolinerga fibrer) men också kemisk aktivering av gastrinfrisättning från G-celler till blodbanan, och cirkulation av gastrinet till parietalcellen; stimulering av sekretionen. 3. Intestinal fas – maten är i duodenum. Syrasekretionen hämmas genom nervösa och hormonella effekter, men det finns också en svag stimulering.

Histaminets roll i syrasekretionen Histamin kommer från en cell i magsäcksslemhinnan (ECL-celler). Man vet inte exakt hur histaminet verkar på syrasekretionen – antingen aktiveras ECL av gastrin och acetylkolin för att frisätta histamin till parietalceller ELLER så verkar alla 3 faktorer på parietalcellen. Man vet att om man blockerar histamin (H2-receptorer) så hämmas syrasekretionen mycket effektivt!

Hur skyddas mag-tarmslemhinnan från syran? Magsäcksslemhinnan är motståndskraftig (bl.a. beroende på prostaglandiner – stimulerar till mucus-bikarbonatproduktion). När syran kommer ner i tolvfinger-tarmen frisätts hormonet sekretin från slemhinnan till blodet. Sekretin stimulerar pankreas att frisätta bikarbonat ut till tolvfingertarmen, som neutraliserar syran.

Tunntarmen I tunntarmen bryts födan ner ytterligare, både mekaniskt och av enzymer som frisätts från tunntarmsslemhinnan och också från pankreas. Kolhydrater, proteiner och fett bryts ner till monosackarider, aminosyror, fria fettsyror, som absorberas av tunntarmsslemhinnan till tarmblodet. Tre delar: Tolvfingertarmen (duodenum) Jejunum Ileum.

Tunntarmsmotilitet 1. Fastemönstret: Migrerande motorkomplexet (MMC). 2. Födointags-mönstret: Segmentationsrörelser (pendelrörelser – ”pendular movements”) som sakta rör sig ”söderut”. Upphör när tarmen är tom.

MMC

Vad händer när födan kommer ner i duodenum? Födan (fr.a. fett) frisätter hormonet CCK från duodenumslemhinnan till blodet. CCK går till pankreas och tillsammans med sekretin frisätter 1l bukspott (bikarbonat + enzymer) per dygn.

Kolhydratnedbrytningen Salivamylas bryter ner stärkelse till mindre kolhydrater. Pankreasamylas bryter ner stärkelse till mindre kolhydrater. I tunntarmsvilli finns enzymer som bryter ner mindre kolhydrater till monosackarider. Monosackarider tas upp (via diffusion – natriumberoende co-transport) från tunntarmslumen till tarmblodet.

Proteinnedbrytningen Startar i magsäcken med pepsin. Pankreas frisätter proteolytiska enzymer (t.ex. trypsin) som bryter ner proteiner till peptider. På tunntarmsvilli finns peptidaser som bryter ner peptider till aminosyror. Aminosyror tas upp (via diffusion – principiellt samma typ av transport-mekanism som för glukos) till tarmblodet.

Fettnedbrytningen Gallsalter i gallan (från levern) kommer ut i duodenum via gallgången. Gallsalterna slår sönder stora fettdroppar till mindre fettdroppar (miceller). Pankreaslipas bryter ner triglycerider i micellerna till fria fettsyror. Fria fettsyror tas upp (via enkel diffusion) till villuscellerna.

Tjocktarmen: Kolon + ändtarmen (rektum) Uppgifter: Förvandla avföringsgröt till fasta klumpar genom absorption av vatten och elektrolyter i proximala kolon. Lagra avföring (i rektum), och sedan tömma ut avföring när detta är möjligt-lämpligt. Produktion (med hjälp av bakterier) av vitaminer, fr.a. K-vitamin. Vad har appendix för funktion?

Kolonmotilitet Segmentationsrörelser, ibland anti-peristaltik. Några gånger per dygn: Mass movement. En kontraktionsvåg sveper över kolon och pressar ner avföring i rektum. Detta utlöser behovet av tarmtömning.

Defekationsreflexen = avföringsreflexen Distension av rektum gör oss medvetna om behovet att tömma tarmen. Signaler till sakralmärgen leder till att inre analsfinktern (glatt muskel utanför viljan) öppnas (parasympatisk efferent; NO). Kan inte avföring tillåtas, kniper yttre (= tvärstrimmig, viljestyrd muskel) analsfinktern till och stoppar reflexen.

Vattenomsättningen i mag-tarmkanalen

Hur absorberas vatten i tarmen? I tunntarmen: Passivt till följd av osmotisk gradient i villus. I kolon: Vatten följer natriumtransport, som styrs av aldosteron.

Reglering av blodflödet i mag-tarmkanalen 1. Sympaticus åstadkommer vasokonstrik-tion. 2. Parasympaticus åstadkommer vasodilata-tion. 3. Hormonell vasodilatation - ökat mukosablodflöde efter födointag. 4. Emotionell blodflödesökning i mukosan.

Barriärfunktion Hoten mot organismen. Komponenter i barriären: Slem, andra sekretionsprodukter. Snälla bakterier. Mekanisk barriär: Tight junctions. Motilitet. Immunapparaten. Blodflöde. Cell-turnover.

Levern – kroppens största körtel (1,5 kg) Producerar en rad olika plasma-proteiner. Viktig roll i ämnesomsättningen. Avgiftar blodet som kommer från tarmen (portakretsloppet). Producerar galla (1l/dygn).

Blodflödet genom levern Portacirkulationen: 1.050 ml/min. Tryck: 9 mm Hg. Artärcirkulationen (a. hepatica): 300 ml/min. Tryck: 80 mm Hg.

Vilka proteiner produceras av levern? 1. Akutfas-proteiner (t.ex. CRP). 2. Albumin. 3. Koagulationsfaktorer. 4. Hormonbindande transport-proteiner.

Leverns ämnesomsättnings-funktioner: 1. Glukosmetabolismen 1. Lagrar glykogen. 2. Omvandlar fruktos och galaktos till glukos. 3. Glukoneogenes. 4. Glukosbuffert: Upprätthåller blodsockernivån under fasta.

Leverns ämnesomsättnings-funktioner: 2. Fettmetabolismen 1. Fettsyreoxidation för energi-produktion. 2. Konvertering av aminosyror och kolhydrater till fett för lagring. 3. Syntes av lipoproteiner. 4. Syntes av kolesterol. 5. Utsöndring av överskott av kolesterol till gallan i form av gallsalter.

Leverns avgiftnings-funktioner 1. Mikroorganismer (oftast från tarmen) fagocyteras av Kupffer-celler. 2. Andra toxiska substanser från portablodet, t.ex. läkemedel (CYP-enzymer).

Gallblåsans uppgifter Lagrar galla från levern. I avsaknad av gallblåsa rinner gallan direkt från levern till tarmen. När man äter fett frisätts CCK som går med blodet till gallblåsan och kontraherar denna så galla tömmer sig i duodenum. Galla = bikarbonat + kolesterol + gallsalter + bilirubin + ev. andra utsöndringsprodukter (vissa läkemedel).