En kort introduktion i epidemiologi fokuserad på fosterskador Karin Källén, Socialstyrelsen och Reproduktionsepidemiologiskt centrum, Lund

Behöver en barnmorska veta någonting om epidemiologi? Jag har epilepsi och har läst att risken för missbildningar ökar om man äter antiepileptika. Bäst att jag slutar med medicinen! Jag tog två alvedon innan jag visste att jag var gravid. Kommer barnet att få ADHD? Jag röker, och alla tjatar på att jag skall sluta. Men jag har hört att barnen blir mindre om man röker, och jag är rädd för att spricka vid förlossningen. Bättre att fortsätta röka. Mitt första barn ligger i säte, och jag har trånga mått och har blivit rekommenderad kejsarsnitt. Men kommer jag att kunna föda vaginalt nästa gång? Jag har gjort en NUPP-undersökning och fått reda på att jag har en förhöjd risksiffra för att fostret har trisomi 21. Vad betyder det?

Alla föräldrar vill få ett friskt barn Alla föräldrar vill få ett friskt barn. På nätet, i andra sociala medier och i massmedia haglar sensationsrapporter… Barnmorskan är en otroligt viktig kontaktperson för många oroliga blivande föräldrar!

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning

Skillnad mellan risk och odds Risk (eller chans): Exempel: Om det regnar 7 dagar, och är uppehåll 3dagar så är... Risken (el chansen) för regn = Oddset för regn = 7 . 7+3 =0.7=70% 7 3 ≈ 2.33

Skillnad mellan risk och odds Risk (eller chans): Exempel 2: Om en viss fosterskada inträffar 1/10 000 födslar, så är är... Risken för denna fosterskada = 1/10000 =0.0001=0.01% Oddset för fosterskadan = ≈ 0.0001=0.01%

Skillnad mellan risk och odds Risk (eller chans): Alltså: Om det är en låg risk för en viss händelse (d.v.s att a är väldigt litet i förhållande till b), så är odds och risk ungefär samma sak!

Skillnad mellan risk och odds Uppgift: På ett sjukhus fick 60 av 100 förstföderskor oxytocin som värkstimulering 1. Vad är ’risken’ för att en förstföderska skulle få oxytocin vid sin förlossning vid sjukhuset? 2. Vilket är motsvarande odds för oxytocin? Risk: 6/10=0.6=60% Odds: 6/4=1.5 (=150%)

Skillnad mellan risk och odds Uppgift2: På ett sjukhus födde 6 av 100 förstföderskor för tidigt (<37 veckor) 1. Vad är ’risken’ för att en förstföderska skulle föda för tidigt vid sjukhuset? 2. Vilket är motsvarande odds för för tidig födsel? Risk: 6/100=0.06=6% Odds: 6/96=0.0625

Man kan undersöka om en viss exponering medför några hälsorisker genom att jämföra risker för olika grupper. Ett risk ratio (risk kvot) är en jämförelse mellan olika risker Ett odds ratio (odds kvot) är en jämförelse mellan olika odds

Odds Ratio och Risk Ratio Exempel: År 2012 fick 3.3% av kvinnor i Sverige en sfinkterruptur efter en vaginal förlossning Motsvarande risk för kvinnor i Finland var 1%. Risk Ratio: (risk kvot)= =3,3 Odds Ratio: (odds kvot)= =3,38 3,3/100 1/100 3,3/96,7 1/99

Odds Ratio och Risk Ratio Uppgift: Om man skall undersöka om det finns ett samband mellan en viss faktor och ett visst utfall: Vilket blir Odds Ratiot (OR), och vilket blir Risk Ratiot (RR), om det visar sig att det inte fanns något samband (d.v.s om risken för utfallet är lika stor i båda grupperna)? RR = 1.0 OR = 1.0

Odds Ratio och Risk Ratio Ibland anger man ett 95-procentigt konfidensintervall: Konfidensintervallet anger inom vilka gränser ett visst OR (eller RR) med 95% sannolikhet ligger

Exempel på ett OR med 95% konfidensintervall (CI) Ett signifikant samband mellan sfinkterruptur och förlossning i Sverige (jämfört med Finland)

Uppgift: Vilka Odds Ratio är signifikanta? Svar: B och C är signifikanta

Exempel: Odds Ratio (med 95% CI) för olika neonatala utfall Exempel: Odds Ratio (med 95% CI) för olika neonatala utfall. IVF versus Spontana graviditeter Sazanova et al. Human Reproduction, 2011

Ibland anges även p-värdet Ibland anges även p-värdet. Ett p-värde säger ingenting om storleken på associationen, det talar bara om hur säker man är på att den finns. Om t.ex ett p-värde är <0.05 (<5%) finns det minst 95% sannolikhet för att det finns en skillnad mellan de grupper man studerat. Men kom ihåg: p-värdet säger ingenting om huruvida det finns ett äkta orsakssamband!

Ett exempel på ett försök att designa en studie som undersöker samband mellan maternell rökning och risk för perinatal död.

Fyrfältstabell: Exponerade Oexponerade Fall a b Kontroller c d Risk Ratio: a/(a+c) Odds Ratio: a/c b/(b+d) b/d

Försök 1: En prospektiv studie utförd på ett stort förlossningssjukhus (ca 3000 förlossningar per år) Rökfrekvens: 10% Perinatal död: 0.5%

Resultat efter ett års mödor: Exponerade Oexponerade Fall 3 14 Kontroller 297 2686 Risk Ratio: 1.93 Odds Ratio: 1.94

Resultat efter ett års noggranna registreringar, kotinin-laboratorieanalyser och bortfallsanalyser: Odds Ratio för perinatal död, rökning vs ej rökning: 1.94 (0.35 – 7.00) Ej signifikant

Då har vi väl visat att rökning inte påverkar risk för perinataldöd? Nej, vi har visat att risken är mellan en tredjedel så stor och 7 gånger högre!!

Ett icke-signifikant resultat betyder inte att sambandet inte finns Ett icke-signifikant resultat betyder inte att sambandet inte finns! Kanske hade vi alltför låg power för att kunna säkerställa ett verkligt samband!

En deprimerande vanlig källa till publication-bias: En underdimensionerad studie som (förmodligen av en ren slump) får signifikanta resultat har god chans att bli publicerad. En underdimensionerad negativ studie är helt ointressant (hittade inget – och hade ingen rimlig chans att hitta något heller), och blir inte publicerad.

Alltså: I vetenskapens namn: Se till att aldrig underdimensionera en studie! Gör alltid noggranna power-analyser innan studien designas.

Men kan man lita på data i stora register Men kan man lita på data i stora register? Tänk om kvinnornas rökdata inte stämmer!

Exempel: Den verkliga rökfrekvensen är 10%, men den uppmätta rökfrekvensen är bara 8% (dvs två av 10 rökande kvinnor ljuger). Exponerade Oexponerade Fall 130 900 Kontroller 19 870 179 100 * 0.8 (+ 130* 0.2) * 0.8 (+ 19 870* 0.2) Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56) Odds Ratio: 1.29 (1.05 – 1.57) Med felklassificering

En icke snedvriden felklassificering (unbiased misclassification) skapar inga falska samband, möjligen kan den försvaga samband något så att äkta samband blir svårare att säkerställa.

Slutsats: Det får vara ett rejält uselt register om det inte skall kunna ha mycket bättre möjlighet att detektera samband än vad en liten sjukhusbaserad studie har!

Det sagda gäller ’unbiased misclassification’ Om felklassificeringen skiljer sig åt mellan fall och kontroller kan Odds Ratio snedvridas åt båda hållen.

Exempel: Intervjustudier där information om rökning hämtas in efter barnets födelse. Antag att endast 50% av kvinnor vars barn dog vill komma ihåg att de rökte under graviditet Bland kvinnor vars barn levde var det endast 10% som ljög om sin rökning.

Sensitivitet rökuppgift fall: 50% Exempel: Sensitivitet rökuppgift fall: 50% Sensitivitet rökuppgift kontroller: 90% Exponerade Oexponerade Fall 130 900 Kontroller 19 870 179 100 * 0.5 (+ 130* 0.5) * 0.9 (+ 19 870* 0.1) Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56) Odds Ratio: 0.68 (0.53 – 0.87) Med snedvriden felklassificering

En skyddande effekt av rökning!!!!!!! Exempel: Sensitivitet rökuppgift fall: 50% Sensitivitet rökuppgift kontroller: 90% Exponerade Oexponerade Fall 130 900 Kontroller 19 870 179 100 En skyddande effekt av rökning!!!!!!! * 0.5 (+ 130* 0.5) * 0.9 (+ 19 870* 0.1) Odds Ratio: 1.30 (1.08 – 1.56) Odds Ratio: 0.68 (0.53 – 0.87) Med snedvriden felklassificering

Informationen i det Medicinska födelseregistret angående exponeringar under graviditeten är prospektivt insamlad, dvs insamlad innan graviditetsutfallet var känt.

Det prospektiva insamlandet av data, samt de stora talen gör att de svenska hälsoregistren, med MFR, utgör en unik källa för forskning.

Samband mellan mors ålder, paritet, rökning, BMI och risk för SGA, perinatal död, eller prematuritet. Data från MFR 2000 - 2004

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning Kvantitet är bättre än kvalitet! Underdimensionera aldrig en studie! Se upp för ’biased misclassification’ Använd de svenska registren!

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning

Samband mellan mors rökning och Downs syndrom bland nyfödda Design 1: Dela ut enkät till alla mammor som fött barn vid viss förlossningsklinik.

Samband mellan mors rökning och Downs syndrom bland nyfödda Design 1: Dela ut enkät till alla mammor som fött barn vid viss förlossningsklinik. Uppgift: Problem med designen? Synpunkter???

Samband mellan mors rökning och Downs syndrom bland nyfödda Ny Design: Använd Medicinska födelseregistret (rökuppgift insamlad vid första mödrahälsovårdsbesöket). Hypotes: Rökning påverkar äggstockarna så att Risken för Down’s syndrom ökar

Samband mellan mors rökning och Downs syndrom bland nyfödda Ny Design: Använd Medicinska födelseregistret (rökuppgift insamlad vid första mödrahälsovårdsbesöket). Uppgift: OK upplägg? Synpunkter Hypotes: Rökning påverkar äggstockarna så att Risken för Down’s syndrom ökar

Registerstudie, Down Syndrom Rökning under graviditet Oexponerade= Ej inducerade Fall= Down’s syndrom 213 659 Kontroller 245 519 640 118 Hoppsan!!!! Confounding???? Diskutera Odds Ratio= 0.84 (0.72-.98) Källa: MFR 1983 - 1991

En confounder (samvarierande faktor) är en faktor som är associerad med både exponering och utfall

Det finns idag bra metoder för att justera för confounders Det finns idag bra metoder för att justera för confounders. Om man har binära utfall (död/levande, kejsarsnitt/vaginal födsel, prematur/fullgången etc. etc.) är de två vanligaste metoderna: Mantel-Haenzels metod och Multipel Logistisk regressionsanalys

Confounder: Maternal age?

Confounder: Maternal age?

Confounder: Maternal age?

Uppgift: Är maternell ålder en tänkbar confounder i studien om rökning och risk för Down syndrom?

Trolig confounder. Signifikans försvann! Facit: Maternal age Trolig confounder. Signifikans försvann!

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning Det kan vara viktigt att ta hänsyn till samvarierande faktorer (confounders) En confounder är en faktor som samvarierar med både utfall och exponering. Den får inte vara ett utfall som är påverkat av exponeringen! Två metoder för att justera för confounders vid binära utfall är Mantel-Haenzels metod och multipel logistisk regressionsanalys

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning

Ett smörgåsbord med resultat…. Och konsten att tolka dem

Moders rökning som riskfaktor för medfödda missbildningar

Odds Ratio för ansiktsspalter: 1.21 (1.22-1.33), rökare vs ej rökare. Ett tämligen väletablerat samband som har visats i flera studier. Vad betyder det för den enskilda kvinnan?

För att se den kliniska betydelsen är riskskillnaden och Number-Needed to Treat (eller Number Needed to Harm), mer relevant än Odds Ratio Risk för ansiktsspalt bland rökare: 0.214% Risk för ansiktsspalt bland ej rökare: 0.172% Riskskillnad: 0.0415%, dvs ca 1/2400 D.v.s en rökande kvinna får ha 2400 barn innan hon riskerar att ett barn får en ansiktsspalt p.g.a hennes rökning…..

En risk som nog ganska många kvinnor tycker att de kan ta…. För att se den kliniska betydelsen är riskskillnaden och Number-Needed to Treat (eller Number Needed to Harm), mer relevant än Odds Ratio En risk som nog ganska många kvinnor tycker att de kan ta…. Risk för ansiktsspalt bland rökare: 0.214% Risk för ansiktsspalt bland ej rökare: 0.172% Riskskillnad: 0.0415%, dvs ca 1/2400 D.v.s en rökande kvinna får ha 2400 barn innan hon riskerar att ett barn får en ansiktsspalt p.g.a hennes rökning…..

Viktigt att informationen till gravida är saklig, utan inslag av skräckpropaganda! Alltså: Viktigt för samhället att begränsa rökningens skador… …men för den enskilda individen är riskökningen knappt relevant.

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning

Några resultat från Socialstyrelsens rapport om fosterskador publicerad i november 2012 (och preliminära resultat från 2015 års rapport)

Ur Socialstyrelsens rapport om fosterskador, 2012

Ur Socialstyrelsens rapport om fosterskador, 2012

Alltså: Trots en ökande mödraålder föds inte fler barn med Downs syndrom

Screeningen är mycket olika effektiv i olika åldersgrupper: Ur Socialstyrelsens rapport om fosterskador, 2012

Preliminära data från fosterskaderapport som Socialstyrelsen skall publiceras i mars 2015

Andra exempel på missbildningar där fosterdiagnostiken får en allt större betydelse

Signifikant minskning! Preliminära data från fosterskaderapport som Socialstyrelsen skall publiceras i mars 2015

Preliminära data från fosterskaderapport som Socialstyrelsen skall publiceras i mars 2015

En kort introduktion i epidemiologi Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning

Det finns vissa läkemedelsgrupper som är klart terratogena: Thalidomid (Neurosedyn) Isotretionin (Roaccutan) Warfarin (Waran) Cytostatika

Måttligt, men odiskutabelt terratogena: Antieptileptika Androgener

Associerade med missbildningar i flera studier: Makrolider NSAID Steroider Paroxetin Etc.etc.

Att ge råd angående rökning är enkelt Att ge råd angående rökning är enkelt. Ingen behöver röka… …men vid läkemedelsförfrågningar måste en mängd hänsyn tas.

Exempel, antiepileptika Risk för ’rensad missbildning’ 3,5% jämfört med 2,1% i populationen Odds Ratio: 1,8 Needed number to treat: 64

Exempel, antiepileptika Risk för ’rensad missbildning’ 3,5% jämfört med 2,1% i populationen Odds Ratio: 1,8 Needed number to treat: 64 Uppgift: Vilket råd ger man till kvinna som Planerar graviditet Redan har ätit läkemedlet?

Så här skriver vi på JANUS-info

http://www.janusinfo.se Bedömning: Kvinnor i fertil ålder, som behöver behandling med antiepileptika, bör upplysas om den något ökade risken för medfödda missbildningar och andra tänkbara skador. Om medicineringen inte kan utsättas före graviditet, bör lägsta möjliga dosering som ger krampkontroll eftersträvas och om möjligt skall monoterapi väljas. Antikonvulsiv terapi skall inte avbrytas under graviditeten.

Exempel, paroxetin Risk för hjärtmissbildning 1,5% jämfört med 0,7% i populationen Odds Ratio: 2,1 Needed number to treat: 130

Exempel, paroxetin Uppgift: Vilket råd ger man till kvinna som Risk för hjärtmissbildning 1,5% jämfört med 0,7% i populationen Odds Ratio: 2,1 Needed number to treat: 130 Uppgift: Vilket råd ger man till kvinna som Planerar graviditet Redan har ätit läkemedlet?

På JANUS skriver vi: Bedömning Om möjligt, bör paroxetin undvikas i tidig graviditet då det finns data som talar för att användning kan öka risken för hjärtfel hos barnet. Barn födda av kvinnor som använt SSRI i sen graviditet har en något ökad förekomst av olika neonatala symptom som respirationsproblem och tecken på neurologisk påverkan. Symptomen kan uppträda mer än ett dygn efter förlossningen och tycks i regel relativt snabbt försvinna men det kan finnas behov för observation på neonatalavdelning.

En kort introduktion i epidemiologi Alla resultat måste sättas in i sitt sammanhang Betydelsen för den enskilda individen är ofta mindre än betydelsen för samhället! Needed-number-to-treat, eller ’attributable risk’, är ett viktigt komplement till odds ration. Grundläggande aspekter och tekniker. Praktiska diskussionsuppgifter Ett smörgåsbord med exempel Samband mellan rökning och missbildningar Fosterdiagnostikens betydelse för missbildningsfrekvens bland födda barn Läkemedel och fosterskador- frekvens och tolkning

En kort introduktion i epidemiologi fokuserad på fosterskador Med förhoppningar om att den gav mersmak... Tack för uppmärksamheten Karin Källén, Socialstyrelsen (EpC) och Reproduktionsepidemiologiskt centrum, Lund