Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik

Slides:



Advertisements
Liknande presentationer
Antibiotikaprofylax Professor Inga Odenholt Infektionskliniken, Malmö
Advertisements

PTS Bredbandskartläggning
Lymfdränage studerat med lymfscintigrafi i armarna efter sentinel node biopsi jämfört med axillarutrymning vid bröstbevarande kirurgi Leif Perbeck*, Fuat.
Kap 1 - Algebra och linjära modeller
Blodtrycksbehandling till äldre
Bengt Ljungberg Infektionskliniken, Lund
Antibiotikas verkningsmekanismer och resistensmekanismer
Vetenskaplig rådgivning 13 juni 2012 Preklinik
Att bota infektioner - även i framtiden
Hela Sverige ska leva Totalrapport. Regeringens bidrag har medverkat till kunskapsförmedling?
MRSA, VRE, ESBL Mekanismer, orsaker, konsekvenser, åtgärder
Eva Melander Klinisk mikrobiologi, Malmö
Projektföljeforskning
Antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp – när, var, hur ?
Antibiotikaresistenta bakterier Hur är läget? Vad kan vi göra?
Eddie Arnold - Make The World Go Away Images colorées de par le monde Déroulement automatique ou manuel à votre choix 1 för dig.
Antibiotikaval Norrman / Pikwer ©
1 Hårddiskar och Disketter Boot sektorn på en diskett eller startsektorn på en partition (se s. 770)
Multiresistenta bakterier i vården
Hur förvärvas resistensgener? Betydelse av resistensmekanism
Antibiotikas farmakodynamik
Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik
Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Inga Odenholt, professor Infektionskliniken, Malmö SUS
- en oundviklig konsekvens av antibiotikabehandling
Monurol - fosfomycin ATC-kod: J01XX01 Godkänd:
Eva Pettersson, Apoteket AB Särskilda boendens antibiotikaanvändning SANT-studien Karolinska Institutet, Strama och Apoteket AB Eva Pettersson.
Särskilda boendens antibiotikaanvändning SANT-studien
Regional STRAMAdag 13 okt 2004 Eva Melander
Nedre UVI inom slutenvården
SAMHÄLLSFÖRVÄRVADE NEDRE LUFTVÄGSINFEKTIONER
Inga Odenholt Infektionskliniken Malmö
RAFs uppdrag, nativ population, brytpunkter och tidig varning Christian G. Giske RAF, RAF-M och Karolinska Universitetssjukhuset.
Antibiotikabehandling vid neutropeni. Vad är evidensbaserat
Karolinska Institutet, studentundersökning Studentundersökning på Karolinska Institutet HT 2013.
ESBL i systeminfektioner
NyföretagarCentrums resultat 2013 NYFÖRETAGARCENTRUM – RESULTAT 2013.
Bastugatan 2. Box S Stockholm. Blad 1 Läsarundersökning Maskinentreprenören 2007.
| Trycksår Kommun/Områdes-skillnader (inklusive könsdimensionen) Dennis Nordvall Statistiker/Datamanager,
Enkätresultat för Grundskolan Elever 2014 Skola:Hällby skola.
Sammanfattning av marknadsundersökning Siffrorna är angivna i procent (%) och baserade på den undersökning som gjordes på 100 slumpmässigt utvalda personer.
1 Vänsterskolan Debattartiklar. 2 Aktuell krok 3 Aktuella krokar 1. Direkt krok.
Kostnader för läkemedelsförmån Utveckling t.o.m. september 2014 Materialet: avser kostnader inklusive moms är ej åldersstandardiserat Lennart Tingvall:
Hittarps IK Kartläggningspresentation år 3.
Allergiprevention med probiotika
Från Gotland på kvällen (tågtider enligt 2007) 18:28 19:03 19:41 19:32 20:32 20:53 21:19 18:30 20:32 19:06 19:54 19:58 20:22 19:01 21:40 20:44 23:37 20:11.
Arbetspensionssystemet i bilder Bildserie med centrala uppgifter om arbetspensionssystemet och dess funktion
Vad är vad bland nedre luftvägsinfektioner och när behövs antibiotika?
Allmän farmakologi 2 1MC610 våren 2013 Jenny Larsson.
TÄNK PÅ ETT HELTAL MELLAN 1-50
Kouzlo starých časů… Letadla Pár foteček pro vzpomínku na dávné doby, tak hezké snění… M.K. 1 I Norrköping får man inte.
Best pictures on the internet 2007 Awards 1http:// Är vänsteralliansen trovärdig i Norrköping.
Infektionsproblem på intensiven Bengt Gårdlund,
Mekaniska bröst-kompressioner: En bro till fortsatt behandling
Best pictures on the internet 2007 Awards 1http:// (s), (v), och (mp) i Norrköping, gillar inte att vi använder grundlagarna.
Antibiotikaförskrivning i öppen vård En jämförelse mellan STRAMAs diagnos- förskrivningsstudie 2000 och 2002 Cecilia Stålsby Lundborg STRAMA.
Resultat sammanhållen vård och omsorg om de mest sjuka äldre i Örebro län Västra länsdelen mätperiod 2014.
Enkätresultat för Grundskolan Föräldrar 2014 Skola - Gillberga skola.
är en oundviklig konsekvens av antibiotikabehandling
Praktisk epidemiologi för allmänläkare
Antibiotikaanvändning och antibiotikaresistens Professor Inga Odenholt Infektionskliniken Malmö.
Fråga 1: Om ledamöter i ALF- kommittén har haft personlig fördel avs kommitténs bedömning av deras ansökningar? Fråga 2: Om kvinnliga & manliga ledamöter.
Antibiotikaresistens orsaker – konsekvenser - åtgärder Eva Gustafsson Smittskydd Skåne AT-dagen 6 oktober 2010.
Förskoleenkät Föräldrar 2012 Förskoleenkät – Föräldrar Enhet:Hattmakarns förskola.
Antibiotikabehandling
Ingrid Nilsson-Ehle Infektionskliniken Lund
Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd
Hur kan vi bemöta den ökande antibiotikaresistensen?
Resistensdata Antibiotikaresistens i kliniska odlingar från Jönköpings län – våren 2016 Strama Jönköping
Presentationens avskrift:

Antibiotika Farmakokinetik/Farmakodynamik Professor Inga Odenholt Infektionskliniken, Malmö

Farmakokinetik Absorption Biotillgänglighet Distribution Serum koncentration Vävnadskoncentration Proteinbindning Elimination

Log konc Cmax Absorption Distribution AUC= Ytan under konc. kurvan Elimination Tim

Biotillgänglighet Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan I oförändrad aktiv form AUC p.o x100 AUC i.v.

I.V P.O AUC

Misförstånd 1 Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

Extracellular fluid 20% Cells

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

Totala vävnadskoncentrationer Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

Vävnadskoncentrationer Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

Tissue concentrations Vävnadskoncentrationer Tissue concentrations Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande

Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

Protein binding Serum Tissue fluid Bound drug Bound drug Free (non protein bound) drug

Konklusion Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

Huvudsakligen renal elimination De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone) Aminoglykosider Glykopeptid antibiotika

Huvudsakligen metabolism Kloramfenikol Makrolider/azalider Klindamycin Fusidinsyra Rifampicin Nitroimidazoler Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

Blandad elimination Ciprofloxacin Doxycyklin Trimetoprim Sulfonamider

Farmakodynamik

Farmakodynamiska index MIC/MBC Avdödningskurvor Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning Postantibiotisk effekt (PAE) In vitro In vivo

Bakteriologiska failures (pneumokocker)vid otitis media (double tap) Failure rate % P<0.001

Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

Concentration dependent killing of grepafloxacin against S Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC 16xMIX 32xMIC log10 cfu/ml 5 Control 4 3 2 1 h 3 6 9 12 15 18 21 24

Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC log10 cfu/ml 16xMIC 5 64xMIC Control 4 3 2 1 3 6 9 12 15 18 21 24 h

Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning Generellt ß-laktam antibiotika och glykopeptider har en tidsbereonde avdödning Kinoloner och aminoglycosider har en koncentrationberoende avdödning

Intergration between pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD)

Log konc PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim

ß-laktam antibiotika Effekten beroende på T>MIC

Humana studier

Eradication of respiratory tract pathogens in relation to the time that serum conc.stays above MIC

‘Double Tap’ study: methodology Days of treatment 1 4–5 10 17 Tympanocentesis AOM is the only established clinical model for correlating in vitro sensitivity with microbiological and clinical outcome This model can be used to: compare different drugs determine in vivo MIC breakpoints (importance of increasing resistance) Tympanocentesis is used to obtain cultures pre- and during therapy, hence the name ‘double tap’ Patients are followed up clinically for up to 17 days after start of treatment Culture

Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

Bensylpenicillin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L ß-hemolytiska streptokocker grupp A 0.008-0.032 S. pneumoniae 0.008-0.032 Enterokocker 0.5-4 P. multocida 0.016-0.125 Meningokocker 0.016-0.125

MIC gränser MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 0.25/2 Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker (0.25/0.25), pneumokocker (0.06/2), enterokocker, H. influenzae (IE)

I S R

Dosering T>MIC; MIC=0.03 mg/L MIC=0.25 mg/L MIC=4 mg/L 1g x 3 100% 50% 12.5 % 1g x 4 67% 17% 3g x 3 69% 31% 3g x 4 >100% 92% 42%

Ekvacillin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L ß-hemolytiska streptokocker grupp A 0.032-0.125 Stafylococcus aureus 0.125-0.5 Koagulasnegativa stafylokocker 0.125-1

Dosering T>MIC; MIC=0.25 mg/L 2g x 3 25% 2g x 4 33% 2g x 6 50% 3g x 4 42% 3g x 6 63%

Tazocin Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L ß-hemolytiska streptokocker gr. A 0.016-0.064 pneumokocker 0.008-0.032 H. influenzae 0.016-0.064 S. aureus 0.25-1 E. faecalis 1-8 E. coli 0.5-4 Klebsiella 0.5-8 P. mirabilis 0.125-1 Enterobacter spp. 0.5-8 P. aeruginosa 1-8 Acinetobacter 1-16 B. fragilis 0.5-8

MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 8/16 Artrelaterdae MIC-gränser: Enterobacteriacae 8/16 Pseudomonas 16/16

I S R

S R

Dosering T>MIC; MIC=1 mg/L T>MIC; MIC=4 mg/L T>MIC; MIC=16 mg/L 4g x 3 69% 47% 25% 4g x 4 92% 63% 33%

Cefotaxim Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L ß-hemolytiska streptokocker 0.008-0.032 pneumokocker 0.004-0.032 H. influenzae 0.008-0.032 M. catarrhalis 0. 032-0.125 S. aureus 0.5-4 E. faecalis 2->64 E. coli 0.016-0.125 Klebsiella 0.016-0.125 P. mirabilis 0.008-0.032 Enterobacter spp. 0.064-0.5 Acinetobacter 0.5-8

MIC-gränser Icke-artrelaterade MIC-gränser: 1/2 Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker, pneumokocker, H. influenzae, Enterobacteriaceae (1/2).

I S R

Dosering T>MIC; MIC=0.03 mg/L MIC=0,125 mg/L MIC=2 mg/L 1g x 2 100% 66% 38% 1 g x 3 >100% 48%

T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar   1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % 29% vid dosering 2g x 2 12.5 % 38% vid dosering 1gx3 12.5% 44% vid dosering 2gx3 18.7 % 50% vid dosering 1gx4 16.6%

T>MIC för amoxicillin vid olika doseringar Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg. Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min. MIC för H. influenzae=0.25 mg/l   750 mg x 2; T>MIC=38%   500 mg x 3; T>MIC= 63%

T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.   MIC=0.25 mg/l för S. aureus  T1/2= 1.5 tim 500 mg ger Cmax på 10-25 mg/l. Proteinbindning=95% dvs 0.5-1.25 mg/l fritt  T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2 T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

När kan man tänka sig kontinuerlig infusion? Ju sjukare patient desto viktigare att T>MIC är 100% Dosering till neutropena patienter med feber Tazocin 4g x 4 Tienam/Meronem 1g x 4 Fortum 1g x 4 Maxipim 1gx 4

Piperacillin/tazobaktam var 6 tim eller 4 tim infusion var 8:e tim Lodise CID 2007 Patienter med APACHE score > 17 14-dagars mortaliteten var signifikant lägre hos patienter som fått kontinuerlig infusion 12.2 vs 31.6% (p=0.04)

Falagas et al. Metaanalys mellan kontinuerlig (extended) och korttidsinfusion 14 studier var inkluderade Mortaliteten var signifikant lägre i gruppen som fick kontinuerlig infusion RR=0.59 CI0.41-0.83 Pat med pneumoni i gruppen som fick kontinuerlig infusion hade lägre mortaliteten RR=0.50 CI 0.26-0.96

Antibiotika beroende av T>MIC Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner

Kinoloner och aminoglykosider Effekten är beroende på peak/MIC och AUC/MIC

Humana studier

Maximum Peak/MIC ratio Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Response rate, % Maximum Peak/MIC ratio

Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo Gram-negative bacteraemia Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984 P < 0.01

Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with Serious Bacterial Infections

Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MIC Kinoloner Aminoglykosider Azitromycin time-dependent killing+ Tetracykliner Vancomycin lång PAE (PA SME) Ketolider Streptograminer Glykocylcykliner

Thank you for your attention