RAFs uppdrag, nativ population, brytpunkter och tidig varning Christian G. Giske RAF, RAF-M och Karolinska Universitetssjukhuset.

En presentation över ämnet: "RAFs uppdrag, nativ population, brytpunkter och tidig varning Christian G. Giske RAF, RAF-M och Karolinska Universitetssjukhuset."— Presentationens avskrift:

1 RAFs uppdrag, nativ population, brytpunkter och tidig varning Christian G. Giske RAF, RAF-M och Karolinska Universitetssjukhuset

2 Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF (www.srga.org): sedan 1976 Svenska Läkaresällskapets och SMIs expertgrupp i antibiotikafrågor Specialister från föreningarna för infektionsmedicin (3), mikrobiologi (3), barnmedicin (1), ÖNH (1), allmänmedicin (1) och klinisk farmakologi (1) RAF-M: föreningens metodgrupp, består av 6-8 representanter från Föreningen för medicinsk mikrobiologi Nyvald ordförande för RAF: Inga Odenholt Ordförande för RAF-M: Gunnar Kahlmeter

3 RAFs uppdrag Huvuduppgift: sammanställa underlag för indelning av bakterier i känslighetsgrupper (S, I och R) för antibakteriella medel och utifrån detta fastställa och revidera MIC-gränser RAF-M anger referensmetod för resistensbestämning och bistår RAF vid fastställande av MIC-gränser och zonbrytpunkter med den angivna referensmetoden Tillsammans med Sveriges mikrobiologiska laboratorier svarar RAF-M för metodutveckling och kontinuerligt kvalitetsarbete avseende resistensbestämning och resistensövervakning RAF verkar för en rationell användning av antibakteriella medel genom att meddela producentobunden information och genom att medverka i policyskapande åtgärder RAF och RAF-M samverkar med andra europeiska referensgrupper i EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing)

4 Enterobacteriaceae & cefotaximS BSAC United Kingdom1 / 1 CA-SFM France4 / 32 CRG The Netherlands4 / 16 DIN Germany2 / 8 CLSI (NCCLS) USA8 / 32 NWGA Norway1 / 4 SRGA Sweden0.5 / 1 Bristande harmonisering av brytpunkter internationellt EUCAST (www.eucast.org): bildad 1997, omstrukturerad 2002 Finansieras av ESCMID och nationella brytpunktskommittéer Chairman: Gunnar Kahlmeter Huvuduppgift: harmonisera brytpunkter i Europa RAF förpliktad att följa brytpunkter fastställda av EUCAST Harmoniseringsarbete påbörjat även med USA (CLSI)

5 Nativ population/vildtyp Nativ: Vildtyp:

6 EUCASTs definition av vildtyp/nativ population

7 Wild type The wild type MIC-distribution is defined by the bug, the drug and the methodology used but does not otherwise change with varying circumstances such as time, geography or host species.

8 Hur fastställs brytpunkter? (I) Dosage BSAC UK CA-SFM France CRG Netherlands DIN Germany NWGA Norway SRGA Sweden Most common dose 500 x 2 oral 400 x 2 iv 500 x 2 oral 200 x 2 iv 250 x 2 oral 200 x iv 500 x 2 oral 200 x 2 iv 200-400 x 2 oral 400 x 2 iv 500 x 2 oral 400 x 2 iv Maximum dose schedule 750 x 2 oral 400 x 3 iv 750 x 2 oral 400 x 3 iv 750 x 2 oral 400 x 3 iv 750 x 2 oral 400 x 2 iv data pending 750 x 2 oral 400 x 3 iv Available formulationsoral, iv 1.Data gällande doseringar, administrationsformer, kliniska indikationer och målorganismer bedöms och evt skillnader som kan påverka brytpunkterna diskuteras

9 Hur fastställs brytpunkter? (II) Vildtypspopulationen slutar: WT<0.064mg/L 2. Multipla MIC-fördelningar samlas in och vildtypsdistributionen definieras ”The Kahlmeter eyeballing method”

10 Hur fastställs brytpunkter? (III) Breakpoints prior to harmonisation (mg/L) S BSACCA-SFMCRGDINNWGASRGANCCLS General breakpointsND1/2 0.125/21/2 Species related breakpoints not yetno Enterobacteriaceae1/10.12/20.12/11/2 Pseudomonas spp.1/4ND1/11/2 Acinetobacter spp.1/11/2 Staphylococci1/10.12/20.06/21/2 Streptococci1/1excluded0.12/2 excl S. pneumoniae2/2 (I)*excluded0.12/2 (I)* excl Enterococciexcluded 0.12/2 1/2 Haemophilus/Moraxella spp.1/10.12/0.50.12/0.251/- Corynebacteriaexcl N. meningitidis1/10.06/0.120.03/0.25 N. gonorrhoeae0.06/-0.06/10.06/0.120.06/0.250.06/0.5 P. multocidaND 0.12/0.25 3. Existerande nationella brytpunkter jämförs

11 Hur fastställs brytpunkter? (IV) 4. Med hjälp av tillgängliga farmakokinetiska (Pk) och farmako- dynamiska (Pd) data utförs en sk Monte Carlo simulation och en Pk/Pd brytpunkt kalkyleras baserat på konventionellt doseringsregim Target beror på antibiotikum T>MIC (betalaktamer) AUC/MIC (kinoloner) C max /MIC (aminoglykosider) 5. Kliniska data som relaterar terapiresultat till MIC-värden, vildtyp och resistensmekanismer bedöms i relation till den tentativa brytpunkten

12 Hur fastställs brytpunkter? (V) 6. Pk/Pd brytpunkt sammanhålls med vildtypsdistributionsdata för att undvika att brytpunkter klyver populationen (reproducerbarhet) <2 mg/L Epidemiological cut off: WT<2.0 Splitting the wild type must be avoided to permit reproducible susceptibility testing …the breakpoints were set at S≤0.125 and R>2 mg/L, rendering wild type S. pneumoniae intermediate in susceptibility to ciprofloxacin.

13 Wild type Andelen stammar som inte tillhör vildtyp ökar med tiden – resistensutveckling. MEN – hur definierar vi brytpunkter för att på bästa sätt mäta andelen som beskriver resistensproblemet?

14 Tidigt varningssystem Kliniska brytpunkterEpidemiologiska brytpunkter Terapeutisk vägledningDetektion av resistens PatientbehandlingResistensövervakning Kliniska data, Pk/Pd, vildtypsstudierVildtypsstudier FÖRUTSÄTTNING FÖR TIDIGT VARNINGSSYSTEM (EWS): EPIDEMIOLOGISK BRYTPUNKT

15 Tidigt varningssystem Epidemiologisk brytpunkt Klinisk brytpunkt

16 Applikationer av EWS Tolkning av MIC- (och disk-diffusion-) data inlagda i databaser (t ex The European Antimicrobial Resistance Surveillance System, EARSS) – jämförelse av R% med epidemiologisk brytpunkt, klinisk brytpunkt och t ex amerikanska brytpunkt Inprogrammering av epidemiologiska och kliniska brytpunkter i automatiserade laboratoriesystem Borde den epidemiologiska brytpunkten egentligen överensstämma med den kliniska brytpunkten?

17 EARSS data Data genererade i många olika länder med olika metodiker

18 Per cent resistance with the various R-breakpoints >0.125 mg/L= 8.3 % >1 mg/L= 4.3 % >2 mg/L= 3.9 % WT <0.064 mg/L= 12.7 % EARSS data from Germany and Sweden

19 Vilka konklusioner kan vi dra från skillnaden i R% med respektive kliniska och epidemiologiska brytpunkter? Skillnaden mellan resistens mätt med epidemiologisk och klinisk brytpunkt är uttalad, 12,7% vs 4,3% Kliniska brytpunkter underestimerar det ”biologisk problemet” och är därför inte lämpade för resistensövervakning, eller som EWS

20 Meropenem och P. aeruginosa (Giske et al 2005) Isolat i I-gruppen: uppreglering av resistensgener mot meropenem = genotypisk non-WT Normalized resistance Interpretation (NRI) (G. Kronvall) kan rekonstruera vildtyps- populationen och därmed generera en epidemiologisk brytpunkt Epidemiologisk brytpunkt

21 Tack till Gunnar Kahlmeter, EUCAST och RAF Derek Brown, EUCAST och BSAC