Epidemiologi Grundläggande forskningsmetodik för ST-läkare Peter Garvin FoU-enheten för Närsjukvården i Östergötland <peter.garvin@lio.se>

Upplägg Epidemiologi som forskningsmetod Deskriptiv epidemiologi i klinisk vardag Analytisk epidemiologi – vanliga fällor

Epidemiologi – vad är det? epi = bland, på, i demos = folk logos = läran om ”Läran om det som är bland folk.” Läran om sjukdomars utbredning i befolkningen Bred ansats. Går det att koppla en viss egenskap till ett visst tillstånd/sjukdom genom observationsstudier?

John Snow’s karta. Där det började

Epidemiologi och studiedesign Epidemiologi – ett av tre ben Epidemiologi i normalbefolkning Kliniska studier Experiment

Epidemiologi och studiedesign Epidemiologi – ett av tre ben Epidemiologi i normalbefolkning Kliniska studier Uppfattningar om ett fenomen stärks om studier från alla tre angreppssätt kan ge stöd. Experiment

Epidemiologi och studiedesign Epidemiologi – ett av tre ben Kliniska studier (RCT) Största (möjliga) styrka: Kontroll på exponering och effekt Största (möjliga) styrka: Kontroll på exponering och effekt Definiera biologisk plausibilitet och mekanismer Experiment Epidemiologi i normalbefolkning Största (möjliga) styrka: Observerar hur det ser ut i verkligheten

Epidemiologi och studiedesign Epidemiologi – ett av tre ben Största (möjliga) brist: Överförbarhet av den specifika situationen? Korrekt att uttala sig om hur det ser ut utanför det tidsfönster man studerat? Kliniska studier (RCT) Experiment Största (möjliga) brist: Är den experimentella situationen fysiologiskt relevant? Epidemiologi i normalbefolkning Största (möjliga) brist: Kontroll på exponering?

Epidemiologi och studiedesign Epidemiologi – ett av tre ben Epidemiologi i normalbefolkning Kliniska studier I nuvarande paradigm är det uttalat så att en typ av metodik är bättre än en annan typ av metodik Experiment

Epidemiologi och studiedesign Riktlinjer och guidelines, för att bedöma studiekvalitet Olika studietyper kräver olika riktlinjer Kliniska studier (RCT) ex. CONSORT, Consolidated Standards of Reporting Trials http://www.consort-statement.org/ Experiment ex. DOE (Design of Experments) Finns en mängd, beroende på vad man har som objekt, vad man studerar samt vilka metoder man använder, och Epidemiologi i normalbefolkning ex. STROBE STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology. http://www.strobe-statement.org/

Epidemiologi som forskningsmetod RCT: Kontrollerat försök med aktiv manipulation Exp+ Exp- Utfall+ a c Utfall- b d

RCT – ideal experimentsituation Manipulation Kontrollerad exponering till minst en av grupperna Kontrollgrupp För att säkerställa att det inte finns någon allmän trend som av misstag kan tillskrivas exponeringseffekter Randomisering För att säkerställa att det inte finns en systematisk skillnad mellan grupperna

Epidemiologi – i förhållande till ideal experimentsituation Observationsstudier Epidemiologi – i förhållande till ideal experimentsituation Manipulation Kontrollerad exponering till minst en av grupperna Kontrollgrupp För att säkerställa att det inte finns någon allmän trend som av misstag kan tillskrivas exponeringseffekter Randomisering För att säkerställa att det inte finns en systematisk skillnad mellan grupperna

Epidemiologi och studiedesign Epidemiologi – ibland finns det bara ett ben Epidemiologi i normalbefolkning Inte möjligt att genomföra en klinisk studie eller experminent i alla lägen: Sociala konstruktioner och interaktion som påverkar hälsoutveckling ex. Politiska beslut och åtgärder ex. Socioekonomisk status ex. Verbala eller fysiska trakasserier ex. Psykosocial arbetsmiljö eller hemmiljö

Epidemiologi som forskningsmetod observationsstudier Inte möjligt att genomföra en klinisk studie eller experminent i många lägen: Beroende på etiologi ex. sjukdomar med lång latenstid ex. sjukdomar med låg prevalens ex. Sjukdomar som ofta är en del av en komplicerad anamnes (multisjuka, komplexa riskfaktorsmönster) Beroende på etiskt förhållningssätt Mycket svårare att försvara en RCT som bygger på en riskfaktor och inte på ett skyddande läkemedel

Epidemiologi och studiedesign Epidemiologi – ibland finns det bara ett ben Vilka av följande riskfaktorer för hjärtinfarkt skulle man kunna studera i en klinisk studie och påvisa kausalitet? Blodfetter Blodtryck Diabetes BMI / midja Kost Psykosociala faktorer Rökning Alkohol Fysisk aktivitet

Hill’s kriterier Grundtanke: Vi behöver kunna resonera om orsak och verkan också i sammanhang med forskningsfrågor som inte kan lösas med RCT. Läs originaltext! Proceedings of the Royal Society of Medicine, 58 (1965), 295-300.

Hill’s kriterier Genomslaget så stort att alla som kommer i kontakt med klinisk, experimentell eller epidemiologisk forskning bör känna till innebörden. En av de mest felciterade artiklarna inom det medicinska forskningsområdet

Nio olika utgångspunkter för att resonera om kausalitet. Hill’s kriterier Nio olika utgångspunkter för att resonera om kausalitet. Hill använde aldrig själv begreppet “kriterier” för att beskriva sina tankar.

Proceedings of the Royal Society of Medicine, 58 (1965), 295-300. Hill’s kriterier “None of my nine viewpoints can bring indisputable evidence for or against the cause-and-effect hypothesis and none can be required as a sine qua non.” Proceedings of the Royal Society of Medicine, 58 (1965), 295-300.

Vad Hill säger om experiment: “Occasionally it is possible to appeal to experimental, or semiexperimental, evidence. For example, because of an observed association some preventive action is taken. Does it in fact prevent? The dust in the workshop is reduced, lubricating oils are changed, persons stop smoking cigarettes. Is the frequency of the associated events affected? Here the strongest support for the causation hypothesis may be revealed.”

Vad SBU säger att Hill säger: (www.sbu.se)

Vad SBU säger att Hill säger: (www.sbu.se)

Evidensvärdering av epidemiologi i hälso- och sjukvården. Nytt paradigm? Vad vi kan se i en bra epidemiologisk design Hur vi tror att det ser ut Vad vi kan se i en bra RCT Hur vi tror att det ser ut

Nya rön i läkartidningen http://www.lakartidningen.se/Klinik-och-vetenskap/Nya-ron/ Epidemiologiska studier är den vanligaste typen av studiedesign som rapporteras Epidemiologi Kvalitativa studier RCT Hälsoekonomiska studier Fallbeskrivningar

Deskriptiv epidemiologi Viktig problematisering: Kan man lita på rapportering? Lokala skillnader? Kulturella skillnader? Politisk styrning av rapportering? Bortfall och underrapportering? Diagnoskriterier som ändras över tid? Uppdatering av ICD-koder /ICF / DSM Teknisk utveckling/ nya markörer Faktisk förändring av sjukdomsförekomst? Faktiskt förändring av exponeringsbild?

Deskriptiv epidemiologi – lätt eller svårt att beskriva förekomst? Stabila kriterier Låg täckningsgrad Hög täckningsgrad Kriterier som kräver antaganden Av den som frågar Av den som svarar

Deskriptiv epidemiologi – lätt eller svårt att beskriva förekomst? Exempel BMI och fysisk aktivitet hos unga Stabila kriterier Låg täckningsgrad Hög täckningsgrad Kriterier som kräver antaganden Av den som frågar Av den som svarar

Deskriptiv epidemiologi – lätt eller svårt att beskriva förekomst? Exempel BMI och fysisk aktivitet hos unga Stabila kriterier BMI Låg täckningsgrad Hög täckningsgrad Kriterier som kräver antaganden Av den som frågar Av den som svarar

Deskriptiv epidemiologi – lätt eller svårt att beskriva förekomst? Exempel BMI och fysisk aktivitet hos unga Stabila kriterier BMI Låg täckningsgrad Hög täckningsgrad Fysisk aktivitet Kriterier som kräver antaganden Av den som frågar Av den som svarar

Deskriptiv epidemiologi – lätt eller svårt att beskriva förekomst? Exempel Astma och allergi Stabila kriterier Låg täckningsgrad Hög täckningsgrad Astma? Klinisk diagnos eller självrapporterad? Kriterier som kräver antaganden Av den som frågar Av den som svarar

Deskriptiv epidemiologi – lätt eller svårt att beskriva förekomst? Exempel Depression Stabila kriterier Låg täckningsgrad Hög täckningsgrad Depression? Definition är avgörande! Kriterier som kräver antaganden Av den som frågar Av den som svarar

Deskriptiv epidemiologi Exempel: Diagnoser enligt ACG www.vgregion.se ”Rätt diagnos - rätt ersättning” "ACG” (Adjusted Clinical Groups) är en metod som kan användas såväl för att beskriva hälsotillstånd i befolkningen som för att fördela sjukvårdsresurser efter förväntad vårdtyngd, med utgångspunkt i registrerade diagnoser. Det utgör en viktig komponent i beräkning av ersättning till vårdcentralerna inom VG Primärvård, då hälften av vårdpengen baseras på de diagnoser som registreras inom primärvård.

Insjuknande i hjärtinfarkt Exempel deskriptiv epidemiologi Insjuknande i hjärtinfarkt 1990 Ex-Sovjet Sverige årtal Källa: WHO Mortality data base http://data.euro.who.int/hfamdb/

Analytisk epidemiologi Vad orsakar att befolkningen mår som den gör? exponering och utfall är breda begrepp som kan observeras i verkligheten kemikalie  cancer medicinering  benskörhet depression  högre återinläggning tillit i förlossning  högre APGAR stress hos föräldrar  fetma hos barn timmar vid skärmen  sämre sårläkning

Rater – bygger upp riskbegreppet Två aspekter av risk som kompletterar varandra Absolut risk – hur vanligt är det? Problematisering (utgår från deskriptiv epidemiologi): Kan man lita på rapportering? Lokala skillnader? Kulturella skillnader? Politisk styrning av rapportering? Bortfall och underrapportering? Diagnoskriterier som ändras över tid? Uppdatering av ICD-koder Teknisk utveckling/ nya markörer

Rater – bygger upp riskbegreppet Två aspekter av risk som kompletterar varandra 2. Relativ risk Ratkvoter. Eng= rate ratio En jämförelse mellan antalet inträffade händelser i två olika grupper. rat i grupp a rat i grupp b = ratkvot Om denna är =1,00 är det ingen skillnad mellan grupperna vad gäller sjuklighet

Skillnad mellan grupper, forts Oddskvoter. (Fall-kontroll-studier och/eller logistisk regression) OR= 1.00 Det finns ingen skillnad mellan grupperna OR= högre eller lägre, med konfidensintervall som överlappar 1.00 Det finns ingen skillnad mellan grupperna OR= högre eller lägre, med konfidensintervall som inte överlappar 1.00 Det finns en skillnad mellan grupperna

Skillnad mellan grupper över tid Flera olika namn för samma sak Proportional Hazard models Cox proportional hazards model Cox regression model Används i överlevnadsanalyser (survival analyses) Är det mer sannolikt att dö under en uppföljningstid i den exponerade gruppen? Är det mer sannolikt att få en sjukdom under en uppföljningstid i den exponerade gruppen? Hur mycket mer sannolikt? Uttrycks som Hazard Ratio.

Cox regression models HR= 1.00 Avancerad matematik, men enkel tolkning (se OR) HR= 1.00 Det finns ingen skillnad mellan grupperna HR= högre eller lägre, med konfidensintervall som överlappar 1.00 Det finns ingen skillnad mellan grupperna HR= högre eller lägre, med konfidensintervall som inte överlappar 1.00 Det finns en skillnad mellan grupperna

Relativa och absoluta jämförelser Exempel (Stroke 2004;35:1047-1051) Conclusion: Stroke incidence increased in Sweden for both men and women between 1989 and 2000. The increase was larger among women. This calls for action when it comes to studying risk factors and planning prevention and health promotion and indicates the need for gender-specific studies. inc –89* inc –00* ratio Women 48.4 64.4 133% Men 98.9 118.0 119% * per 100 000 py, age 30-65 yrs

Relativa och absoluta jämförelser Exempel (Stroke 2004;35:1047-1051) inc –89* inc –00* ratio abs.dif Women 48.4 64.4 133% 16.0 Men 98.9 118.0 119% 19.1

Absoluta och relativa risker Vid ovanligt utfall eller ovanlig exponering kan det vara missvisande att bara göra en relativ jämförelse Faran är inte så stor eller akut som media vill göra gällande. Vid vanligt utfall kan det också vara missvisande att bara göra en relativ jämförelse Den relativa överrisken är liten, men antalet ”extrafall” som finns i den exponerade gruppen kan vara högt. För att kunna uttala sig om hur stort problemet är, behöver vi kunskap om hur vanligt utfallet är i den oexponerade gruppen.

Rater – bygger upp riskbegreppet Två aspekter av risk som kompletterar varandra 2. Relativ risk Problematisering: Bygger alltid på en jämförelse Mot vad? Relevant att göra jämförelse? Ålder- och könsfördelning? Generaliserbarhet? Exponering Är skillnaderna mellan grupperna relevant? Är gränsdragningen gjord på rätt ställe?

Ekologiska studier

Tvärsnittsstudie Dator Ej dator Totalt Ryggbesvär 15 5 20 Population 100 100 200 Prevalensratkvot = = 3,0 15/100 5/100

Kohortstudie EXPONERADE SJUKA OEXPONERADE FRISKA

EXPONERADE SJUKA OEXPONERADE FRISKA Fall-Kontroll EXPONERADE SJUKA OEXPONERADE FRISKA

Epidemiologi i en social kontext Såväl exponering som utfall är till hög grad beroende av omgivande samhällsfaktorer. Ökad komplexitet vad gäller relevanta faktorer Har vi en gemensam bild av vilka faktorer som är relevanta för utfallet? Det man inte efterfrågar får man inte heller svar på Förutsätter medicinsk kompetens Rådande paradigm Även kvantitativ analys bygger ofta på att man ”tvingar in” kvalitativa data i en nominal, ordinal eller kontinuerlig skala.

Epidemiologi i en social kontext Evidens: Historiskt sett: Stort fokus på rangordning: Prospektiva studier Fall-kontroll Tvärsnitt Ekologiska

Epidemiologi i en social kontext Vad som egentligen är avgörande för studiens kvalitet: Relevant modell i design som förklarar samband Faktorer som inkluderas i datainsamling Relevanta mätmetoder Enkäter Självrapporterade utfall Register Relevant indelning av exponeringsgrupper Fysiologiskt relevanta skillnader? Förändring över tid?

Hot mot tillförlitligheten i epidemiologiska studier En studies interna validitet beskriver hur nära dess resultat ligger SANNINGEN. Avvikelser från denna SANNING kan förklaras av tre saker: Slumpmässiga variationer Systematiska fel Tredje variabel Confounders Osäkerhet rent matematiskt Bias Effektmodifierare Kontrolleras med hjälp av Kontrolleras med hjälp av Kontrolleras med hjälp av Konfidensintervall En strävan efter att minimera subjektivitet och godtycke God kännedom om andra riskfaktorer än den som primärt studeras Så stort material som möjligt

Konfidensintervall Ett riskestimat är ingenting värt om det inte presenteras tillsammans med ett konfidensintervall. Det finns många olika modeller som kan användas för att räkna fram konfidensintervall. Dess lämplighet i den givna situationen beror på hur studiematerialet ser ut. Faktorer som avgör bredden på konfidensintervallet: Materialets storlek. Materialets fördelning över strata. Antal variabler som man studerar.

Konfidensintervall Ett 95%-igt konfidensintervall är konstruerat så att det sanna värdet med 95% sannolikhet ligger inom det givna intervallet. Risk Konfidensintervall på genomförda studier. (Olika urval i samma population) Sant värde

Felaktiga slutsatser i små grupper? Varning för artiklar av typen ”Depression is associated with heart failure amongst men (p<0.05) but not amongst women (p=0.15)” Anledning att tro att det finns könsspecifika fysiologiska mekanismer? Kolla storlek på de olika grupperna!

Tredje variabel, confounders och effektmodiferare Exponering Utfall

Principskiss interaktion, effektmodifiering Exponering Utfall Utan effektmodifiering Med effektmodifiering Utfall Exponering Synergieffekt E Exponering Utfall E Antagonieffekt

Principskiss confounding Exponering Utfall Utan studerad confounder Med confounder Utfall Exponering C Exponering Utfall C

Interaktion, effektmodifiering Interaktion (eller effektmodifiering) uppstår när en tredje variabel modifierar sambandet mellan exponering och utfall Intressant biologiskt samband Confounding En confounder är en riskfaktor för det studerade utfallet som samvarierar med den studerade exponeringen Faktor som stör tolkningen av resultaten. Studiespecifik, beroende på den valda studiepopulationen.

Bias –hot mot validiteten Ett systematiskt fel (ej slumpmässigt) i en studie som medför ett felaktigt riskmått i association mellan exponering och det studerade utfallet. Studie- design Implementering Analys Kan uppstå i: Vanligaste bias sammanfattas i: Selektionsbias Informationsbias Recall bias.

Bias –hot mot validiteten Ett systematiskt fel (ej slumpmässigt) i en studie som medför ett felaktigt riskmått i association mellan exponering och det studerade utfallet. Studie- design Kan uppstå i: Exempel bias: att jämföra arbetande människor med arbetslösa människor. (Healthy worker- effekten). att göra en tvärsnittsstudie av anställda i en arbetsmiljö som orsakar ohälsa. ("unhealthy worker selection out of employment")

Bias –hot mot validiteten Ett systematiskt fel (ej slumpmässigt) i en studie som medför ett felaktigt riskmått i association mellan exponering och det studerade utfallet. Implementering Kan uppstå i: Exempel bias: Att endast undersöka de som deltar frivilligt i studien. Att ge information/intervention till de exponerade men ej till de oexponerade.

Bias –hot mot validiteten Ett systematiskt fel (ej slumpmässigt) i en studie som medför ett felaktigt riskmått i association mellan exponering och det studerade utfallet. Analys Kan uppstå i: Exempel bias: En forskare är sällan objektiv inför studiens resultat Man vill visa något eftersom man tror på sambandet och anpassar därför tolkningen eller materialet i analysen . Okunnighet i statistik och epidemiologi gör att man använder sig av metoder som inte är adekvata.

Epidemiologi för ST-läkare Att ha med sig: Tolkning av rater och ratkvoter. Problematisering av studiedesign, eventuella confounders och bias Reflektion över möjligheter och svårigheter att använda journalföring och patientregister för epidemiologiska undersökningar Det finns exempel på bra och dålig forskning inom alla studietyper. Var försiktig med att kategoriskt rangordna.