Kronisk myelomonocytleukemi Lars Möllgård

WHO 2008 klassificering av MDS/MPN Kronisk Myelomonocytisk Leukemi (KMML) Atypisk kronisk myeloisk leukemi, BCR/ABL1-negativ (aKML) Juvenil myelomonocytisk leukemi JMML Myelodysplastisk/myeloproliferativ malignitet oklassificerbar (MDS/MPN) Refraktär anemi med ringsideroblaster förknippade med markant trombocytos (RARS-T) (temporärt begrepp)

Diagnoskriterier enligt WHO 2008 Klonal stamcellssjukdom med följande kriterier: Monocytos i perifert blod > 1 x 109/L Ingen BCR/ABL1 fusionsgen Ingen rearrangering av PDGFRα eller PDGFRβ (vid eosinofili) <20% blaster i blod och benmärg (myeloblaster, monoblaster och promonocyter) Dysplasi i en eller flera myeloida cellinjer (ej obligat)

Diagnoskriterier enligt WHO 2008 Om dysplasier saknas eller är minimala kan diagnosen ändå ställas om: Förekomst av klonal karyotyp eller molekylär förändring Monocytosen kvarstår >3 månader utan annan bakomliggande orsak.

Förekomst Incidens 3/100.000/år i en population >60 år Medianålder vid insjuknande 65-75 år Fördelning män/kvinnor 2:1 20-30% progredierar till AML

Svenska MDS-registret 2009-20012 1228 patienter 209 MDS/MPN varav 166 KMML MDS/MPN-gruppen 27% hade abnorm karyotyp (cytogenetik på 70% av patienterna) 27% transfusionskrävande anemi 2-årsöverlevnad 50% KMML 0,5/100.000/år 2,5/100.000/år ≥65 år

Symtom Cytopenier Leukocytos Monocytos Hepatomegali Splenomegali Hb < 100 (36%) TPK <100 (38%) Leukocytos LPK ≥13 (40%) Monocytos Hepatomegali Splenomegali Fatigue Nattliga svettningar Viktnedgång

Undergrupper enligt WHO Undergrupp Andel 5-årsöverlevnad KMML-1 (86%) 34% <5% blaster I perifert blod <10% blaster I benmärgen) KMML-2 (14%) 12% 5-19% blaster i perifert blod 10-19% blaster i benmärgen Swerdlow et al 2008

Överlevnad 339 patienter mellan1975-2005 266 KMML 1 73 KMML 2 KMML 2 högre risk för AML Medianöverlevnad KMML 1  20 månader KMML 2  15 månader Germing et al 2007

MDS - överlevnad enligt IPSS-R Greenberg et al 2012

MDS - överlevnad enligt IPSS-R Medianöverlevnad  KMML1 20 månader  KMML2 15 månader 5-årsöverlevnad  KMML1 34%  KMML2 12%     Greenberg et al 2012

Undergrupper enligt FAB Undergrupp Andel KMML-MD (61%) LPK <13 x 109/L KMML-MP (39%) LPK ≥13 x 109/L IPSS inkluderar endast KMML med LPK ≤12 Förekomsten av mutationer skiljer sig i dessa grupper och kan ev påverka framtida klassifikation (Cervera et al 2014).

Cytogenetik (n=414) Normal karyotyp 73,4% Trisomi 8 7,2% Isolerad –Y 4,3% Komplex karyotyp (≥3 kromosomförändringar) 2,9% Förändringar på kromosom 7 1,4% Övriga kromosomförändringar 10,6% Such et al 2011

Cytogenetisk riskgruppering (n=414) IPSS Låg-risk (isolerad del5q, del20q,-Y och normal) 79% Intermediär (Övriga) 16% Hög-risk (komplex, kromosom 7 förändringar) 5% KMML-specifik riskgruppering Låg-risk (normal och -Y) 78% Intermediär (övriga) 10% Hög-risk (+8, komplex, kromosom 7 förändringar 12% Such et al 2011

Cytogenetisk riskgruppering (A) KMML-specifik och (B) IPSS risk klassificering Such et al 2011

90% har mutationer Itzykson et al 2013

Prognostisk modell med ASXL1 Ålder >65 år 2 poäng LPK >15x109/L 3 poäng Anemi 2 poäng Trombocyter <100x109/L 2 poäng Mutation ASXL1 2 poäng Lågrisk 0-4 poäng Intermediärrisk 5-7 poäng Högrisk 8-11 poäng Itzykson et al 2013

Prognostisk modell med ASXL1 Itzykson et al 2013

Prognostiska modeller Dusseldorf MDAPS CPSS GFM Mayo Prognostisk faktor Hemoglobin      Trombocyter    Blaster i benmärgen    Blaster i perifert blod   LPK   Monocytos  Cytogenetik  ASXL1 mutation  Ålder  LD  Lymfocyter (>2,5) 

Behandling Understödjande behandling Specifik behandling Transfusioner Erytropoietin Hydroxyurea Infektionsprofylax och behandling Järnkelering Specifik behandling Hypometylerande behandling (azacitidin, decitabin) Induktionsbehandling Allogen stamcellstransplantation

Azacitidin och MDS Endast 16 patienter med KMML Fenaux et al 2009

Hypometylerande behandling av KMML Azacitidin godkänt i Europa och USA Decitabin endast godkänt för AML i Europa Fas III studie med azacitidin saknas Flera Fas II studier Respons 25-70% Medianöverlevnad 12-37 månader

Behandling med azacitidin 76 patienter(40 obehandlade) 45% KMML-2 55% med splenomegali och /eller LPK>13x109/L Median antal givna cykler var 6 43% hade en respons enligt IWG 2006 kriterier 13 uppnådde komplett remission(17%). Medianöverlevnad 29 månader Blastökning (>10% i BM) och palpabel mjälte hade prognostisk betydelse Randomiserade studier behövs Adès et al 2013

“Treatment of CMML remains a clinical challenge, with no drug demonstrating clear clinical benefit. Even if azacitidine is approved in the treatment of CMML, its role remains disputed.” Adès et al 2013

Allogen SCT 73 patienter mellan1992-2009 Medianålder 53 (27-66) WHO-klassifikation CMML-1 61% CMML-2 39% Tidigare behandling Hypometylerande 6 AML-liknande 26 Hydroxyurea eller VP16 18 Interferon 3 Ingen behandling 20 41 HLA-identiskt syskon, 31 obesläktad, 1 haplo 30 myeloablativ och 43 reducerad konditionering Park et al 2013

Resultat allogen SCT Overall survival Cumulative incidence of non-relapse mortality Event-free survival Cumulative incidence of relapse Park et al 2013

Splenomegali och allogen SCT Overall survival according to presence of palpable splenomegaly at allogeneic stem cell transplantation. Park et al 2013

Behandling Poor prognostic factors: Complex karyotype, severe cytopenias, extramedullary Disease and mutations in ASXL1 Itzkson et al 2013