Sveriges Privatgynekologers Utbildning Italien 2011 Infertilitet Sveriges Privatgynekologers Utbildning Italien 2011 Ingen expert men arbetat i drygt 15 år med detta Titel Infertilitet ”my way” Gunnar Möllerström

Upplägg Utredning Myom Polyper Ovulationsstimulering Distansstimulering IVF-klinikens arbete /Staffan Nilsson Inte ta upp hela utredningen utan fokusera på vissa områden Gunnar Möllerström

Utredning - mål I första hand - inte att ta reda på varför paret inte får barn Utan ta reda på hur vi bäst kan försöka hjälpa paret att få barn. Viktigt förklara detta för paret, annars återkommer alltid frågan, ”vad är det för fel på oss” En utredning skall också ganska fort . Vissa försöker kondensera ner det hela till ett besök men personligen försöker jag klara det på två ev tre besök om HSSG skall göras. Men hittar man redan vid fösta besöket en sannolik anovulation går jag inte vidare utan försöker redan då få henne att ovulera i några omgångar inna man eb går vidare Gunnar Möllerström

Utredning Manlig faktor ? Ovulerar kvinnan ? Finns det en uppenbar anatomisk avvikelse ? Avvikande endocrin åkomma ? Ev. Tubarfaktor ? Ovarialreserv ? Kommer inte att prata egentligen alls om spermier Antalet viktigaste parametern och till stor hjälp är att få en swim upp. Hur vet vi att kvinnan ägglossar, cykellängd och regelbunden het. LH stickor, S prog Anatomisk avvikelse Ultra ljud Passage i tubor inte om det finns annan uppenbar orsak. Ovarialreserv varför detta ? Information om Chans att lyckas , hur brottom det är att hjälpa till metod mm Gunnar Möllerström

Utredning Ovarialreserv TSH BMI Valt ut några områden att beröra lite mer vad gäller utredning Gunnar Möllerström

Ovarialreserv Definition: Antal kvarvarande primordialfolliklar i ovariet. Går inte att mäta exakt. Kan bara indirekt uppskattas. Gunnar Möllerström

Antal Primordial folliklar i relation till ålder Antal oocyter Grav. v. 20 6-7 milj. Födelse 1-2 milj. Menarche 250 000 37 år 25 000 Menopaus 100-1000 Kvinnan har redan som foster vid tre månader gjort alla ägg som hon har Gunnar Möllerström

Ovarialreserv Den första fasen I oocytens utveckling från primordialfollikel till liten antralfollikel på 2mm är inte styrd av gonadotropiner. Vi pratar om rekrytering av folliklarna Vad som styr detta är fortfrarande oklart men AMH tycks vara inblandat , spännande nog som broms. ParentesProf O Horvata på Hs och hennes grupp har ganska nyligen rapporterat att de lyckats in vtro få hela utvecklingskedjan att fungera Gunnar Möllerström

Vad bestämmer Ovarialreserven ? Ålder Genetiska faktorer Livsstil Rökning Nutrition ? Intercurrenta sjukdommar Behandling Kirurgi Cytostatika Strålning Gunnar Möllerström

Ovarialreserv Variationen i kvinnan reproduktiva förmåga Viktig bild Jag tror att de flesta patienter idag är omedvetna att genomsnitts 41 åringen inte längre har chans att bli gravid Gunnar Möllerström

Ovarialreserv För de flesta kvinnor går det är ca 10 år från att de inte längre kan bli gravida till dess Menopaus inträder Gunnar Möllerström

Hur uppskatta Ovarialreserv FSH Menscykel längd Antralfollikel räkning AMH Gunnar Möllerström

FSH Det äldsta och mest väldokumenterade måttet på Ovarialreserven >12 nedsatt Ovarialreserv Men även värden < 4,5 tycks vara negativt Nackdel- stor variation månad till månad Måste tas i rätt del av cykeln (dag 2-4) En amerikansk studie på IVF hos kvinnor + 40åå med fsh > 12. 1000 cykler ledde till 3 födda barn Nu kommer det en del bilder jag fått låna av J holte på CVLK Gunnar Möllerström

Utredning Nu följer en del bilder som jag fått låna från MD Jan Holte på Carl von Linné kliniken i Uppsala Gunnar Möllerström

Basalt FSH Brodin et al, Human Reprod 2009

Basalt LH Brodin et al, Human Reprod 2009

Bäst: komb av basala FSH o LH Brodin et al, Human Reprod 2009

Ovarialreserv menscykellängd Normalcykel 28 dagar Ju längre cykel desto bättre ovarialreserv Ju kortare cykel desto sämre ovarialreserv Gunnar Möllerström

Gravida, 6271 IVF Brodin et al, Fertil Steril, 2007 p <0.0001

Chansen att lyckas: Linjärt associerad med cykellängden Graviditeter ökade med 12,5 % från steg till steg efter ålderskorr (Odds kvot) Andel förlossningar nästan fördubblades vid cykellängd >34 dagar jämfört med <26 dagar!

Korrelation cykellängd - antralfolliklar R = 0.44; P < 0.0001

Antralfolliklar Antralfollikelräkning med vaginalt ultraljud Inget konsensus hur räkna De flesta tycks dock anse att alla folliklar över 2 mm skall inkluderas även ledande stor follikel ? Skanna över hela ovarielpoolen och lääga ihop bägge ovariernas antal Gunnar Möllerström

Antralfolliklar Antalet kan grovt indelas i Oligofollikulärt Normalt Multifollikulärt PCO Gunnar Möllerström

Antralfolliklar Följande bilder har jag fått låna av Dr Jan Holte, Carl von Linné kliniken i Uppsala Gunnar Möllerström

Mängden antralfolliklar och ovarialvolym - ett normalspektrum med fyra huvudtyper av ovarier Antal (antral) folliklar Ovarialvolym ”Normalt” 5-9 AF/ovarium ”Oligofollikulärt” <5 AF/ovarium ”Multifollikulärt” >9 AF/ovarium Normalt stroma PCO >9 AF/synfält Ökat stroma Alt > 12 AF tot

Graviditetsfrekvens 2214 ET - relation till antal antralfolliklar Red bars = corrected for age P<0.001 Holte et al, ESHRE 2005

PCO-äggstockarna har bäst ovarialreserv 5 10 15 20 25 30 35 40 <34 34 - 38 >38 OPU age Delivery / Ongoing (%) Other PCO Ovarian type. P < 0.0001 Age P < 0.0001

Korrelation antralfolliklar-AMH vilekr för oss utsökt in på AMH den seanast av metoder att uppskatta ovarilreserven van Rooij et al. 2002

AMH Anti Mülleriskt Hormon Produceras hos kvinnan i ovariet av Granulosacellerna i antralfollikeln I fosterstadiet produceras AMH hos pojkfosterav sertoli cellerna. Närvaro av AMH leder till att de Müllerska gångarna tillbaka bildas dvs ingen uterus tubor cx bildas. Frånvaro av AMH leder till kvinnlig diferentiering Gunnar Möllerström

AMH Hos manligt foster produceras stora mängder i sertolicellerna, vilket leder till att de müllerska gångarna tillbakabildas. Ingen uterus , tubor cx vag mm bildas Gunnar Möllerström

Anti-Müllerian hormone (TGF-b Superfamily: Mullerian duct regression in male embryos) Maximal expression occurs in preantral and small antral follicles (Laven et al., 2004; Weenen et al., 2004). Expression disappears in maturing pe-ovulatory follicles (expression restricted to GCs of the cumulus (Weenen et al., 2004). Circulating concentrations consistent across the menstrual cycle (Cook et al., 2000; La Marca et al., 2004; La Marca et al., 2006) 31

AMH Ålder Gunnar Möllerström

AMH Referensvärden < 0,7 ng/ml nedsatt ovarialreserv <5 pmol/L ( Omräkningsfaktor ca 7x ) Gunnar Möllerström

AMH Gunnar Möllerström

Nivån av AMH hos olika patienter Gunnar Möllerström

AMH Varierar AMH under menscykeln ? Bilder lånad av Leif Bungum, MD Skåne University Hospital, Lunds University Malmö Gunnar Möllerström

AMH hos A-unga (26 åå) resp B- äldre (39 åå) Pmol/l Leif Bungum

AMH throughout the menstrual cycle related to the first AMH measurements Leif Bugum

AMH (pmol/L) Time (hours) FSH (IU/L) Time (hours) Leif Bungum

AMH action in the ovary AMH inhibits follicle growth (transformation of primordial follicles) Knock-out mice More growing follicles vs. wild type In vitro culture (human) AMH inhibits follicle growth initiated by FSH Size of growing follicles AMH adjusts the follicles senstivity to FSH Morphologically indistinguishable follicles have different AMH expression low conc. AMH – increased sensivity to FSH Selection for ovulation? Gunnar Möllerström

AMH as marker of ovarian aging Are AMH indicative for the size of the growing follicle pool? Ovarian aging is reflected in the size of the primordial follicle pool which can´t be measured Number of primordial follicles is reflected by the size of the growing follicle pool A strong correlation to antral follicle count The strongest marker for prediction of menopause Strong marker after childhood cancer Gunnar Möllerström

AMH versus FSH Vilken kan vi lita på mest ? Gunnar Möllerström

Define Patient Population 5,236 Women from US fertility centers in over 30 states Serum Menstrual Cycle Day 2 through 4 4,906 Women with estradiol <84pg/ml Benjamin Leader

1 How Often We Disagree IF FSH Then AMH 5 <10 IU/L Immulite 5 <0.8 ng/ml 1 Lots of Patients, Same Methodology N=4,030 (82% of 4,906) Benjamin Leader

1 15-20 We Disagree AMH FSH Lots of Patients, Same Methodology >0.8-1.0 ng/ml 15-20 >10 IU/L 1 Lots of Patients, Same Methodology N=3,277 (67% of 4,906) Benjamin Leader

Conclusions Is the ideal fertility marker yet found? More data has to be produced on fsh/ amh relations in order to detcet their strength/ weakness as fetility markers

FSH and AMH concentrations relative to category of ovarian response. 16 A 35 D 14 A 30 12 25 10 B 20 8 B AMH (pmol/l) FSH (IU/l) 15 6 C 10 4 B 2 5 A Non Poor Normal Excessive Non Poor Normal Excessive Fleming 2009 47

AMH AMH är en bättre markör för kvantitet än kvalitet av oocyterna. Särskilt viktigt att beakta hos yngre kvinnor. AMH och antralfollikel räkning anses lika effektiva på att uppskatta ovarialreserv Gunnar Möllerström

Holte, in Biotechnology of Human Reproduction, 2003 Alltså - ett kontinuerligt spektrum Cykellängd FSH LH/FSH AMH Ovarialreserv Holte, in Biotechnology of Human Reproduction, 2003

Lathund för skattning av ovarialreserv AMH-gränserna skattade, övriga gränser evidensbaserade, Holte & Brodin, 2010

Sammanfattning Bedömning av ovarialreserv viktig i utredning av infertilitet Hög förekomst av nedsatt ovarialreserv som orsak eller komplicerande faktor fr a över 35 år Ovarialbedömning ska alltid göras - AFC-räkning Exakt cykellängd enkel, men relativt grov indikator Tag alltid LH om basalt FSH tas - bedöms tillsammans AMH mycket lovande, ej cykelberoende, ej beroende av individuell bedömning, på väg bli viktigaste provet

Nu byter vi ämne Gunnar Möllerström

TSH Är thyreoidea funktionen viktig att bedöma inför graviditet ? Stora åsiktsskiljaktigheter i denna fråga. Gunnar Möllerström

TSH Skall olika gränsvärden gälla för gravida jämfört med icke gravida ?? Skall TSH vara <2 eller är <3,5 ok ? Gunnar Möllerström

TSH Obehandlad hypothyreos leder till ökad risk för sp.ab och i värsta fall kretinism hos barnen. CNS-utvecklingen hos fostret är beroende av thyreoideahormon. Under första trimestern är fostret helt beroende av moderns thyreoideahormon. Gunnar Möllerström

TSH Den fysiologiska variationen av TSH under graviditet Gunnar Möllerström

TSH Egen studie Vad ligger TSH på i en oselekterad grupp nygravida kvinnor ? Hur vanligt är det att TSH är förhöjt ? Ökar risken för missfall om TSH är förhöjt ? Gunnar Möllerström

TSH Egen studie Population – Alla nyinskrivna på vår MVC under två år. 850 st Sent inskriva exkluderades (efter v 20), kvar blev 835 som vi tog TSH på. 50% av proverna är tagna v 10-12, tidigaste v 4 senaste v 19 Gunnar Möllerström

TSH Egen studie Ålder, paritet, ev fertilitetsbehandling, flerbörd, rökning, känd hypothyreos, ev levaxinbehandling. Missfall, gravlängd Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Resultat Ålder 30,7 (16-50 åå) Första barnet 40.7% Rökning 4% Infertilitesbehanling 14,7% Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Resultat 17% av de infertilitetsbehandlade stod på Levaxin jfr 4,3 % av spontant gravida. Av de som fick Levaxin insatt under graviditeten var det lika vanligt oberoende av spontan eller fertilitetsbehandlad graviditet Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Resultat TSH medianvärde 1.2 (0,02-58) 50 % hade mellan 0,7-1,8 18,9% hade TSH >2,0 4,9 % hade TSH >3,5 Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Resultat Ingen relation mellan ålder och TSH Levaxinbehandlade var i genomsnitt 3 år äldre <30 åå 3,4 % Levaxinbehandlade >40 åå 29.6 % Levaxinbehandlade Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Resultat 84% av de med TSH >2,0 var tidigare ej kända 70% av de med TSH >3,5 var tidigare ej kända 50 % av de som redan innan graviditeten stod på Levaxin hade TSH > 2,0 (medelv 2,42) 60% av de med TSH > 2,0 sattes in på Levaxin. Alla med TSH >3,5 sattes in på behandling Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Resultat Två extrem värden hittades . TSH 39 samt 58 Bägge okända innan grav. Insattes snabbt på Levaxin men bägge blev prematurförlösta V30 1700 apgar7 resp V31 1840 apgar 10 Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Utfall Missfall Om TSH <2,0 2,23 % risk Om TSH >2,0 5,73% risk (p<0,018) Om TSH >2,0- <3,5 5,08% risk Om TSH >3,5 7,69% risk (p<0,043) Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Utfall Levaxinbehandling i sig gav ökad risk för missfall men ålderskorrigerat försvann det sambandet. Behandling av TSH >2,0 jfr med obehandlat gav ett Oddsratio (OR) på 3,64 % med 95% CI på 0,998-13,3 (gränssignifikant) Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Utfall Ingen ökad risk för prematuritet kunde hittas i denna studie, men det saknas förlossnings resultat från de 200 sista patienterna. Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Slutsats 17% av ”friska” nyinskrivna kvinnor på MVC har ett TSH >2,0. (4,3% TSH >3,5). 50% av känd behandlad hypothyreos hade suboptimal behandling ( TSH > 2,0). TSH >2,0 vid inskrivning på MVC ger en signifikant riskökning för missfall. Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Diskussion Alla missfall som sker innan inskrivning på MVC är inte med i denna studie. Sannolikt har alltså majoriteten av graviditeter som slutar med missfall inte kommit med i denna studie. Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Diskussion Invändning – En patologisk graviditet har lägre HCG värden redan innan missfallet och får därmed lägre fysiologisk sänkning av TSH. På ett litet antal fra infertilitetspatienter har vi TSH taget innan grav. Om TSH då låg klart under 2 sjönk alla med nästan 1 enhet, Låg TSH pre grav Gunnar Möllerström

TSH Egen studie - Diskussion På en mindre grupp patienter finns TSH taget innan kvinnan blivit gravid ( framförallt infertilitetspatienter). De som då låg med TSH klart under 2,0 sjönk oftast ner under 1,0, medan de som låg >2,0 istället steg när de blev gravida. Talar för att en suboptimalt fungerande thyreoidea inte orkar svar tillräckligt på den stimulering som HCG ger. Gunnar Möllerström

Slut på TSH Gunnar Möllerström

BMI Alltid känsligt att prata om vikten men hos över och underviktiga väg patienten. Informera patienten om risker men vi skall inte diskriminera överviktiga. Själv lurad vid några tillfällen Inte minst av en kraftigt undrviktig pat somuppgav vikt som gav BMI 17 men som i själva verket hade bmi13,7. Som tur är har de flesta kliniker idag bmi <35 som gräns . Vi skall inte diskrimera överviktiga även om större risker under grav, jfr diabetiker, hypertoniker mm mm Gunnar Möllerström

Myom Gunnar Möllerström

Myom Gunnar Möllerström

Påverkar myom fertiliteten och resultatet av IVF ? Gunnar Möllerström

Myom Lokalisationen av myomet är helt avgörande för betydelsen i fertilitetssammanhang Gunnar Möllerström

Myom - submucösa Gunnar Möllerström

Myom - submucösa Gunnar Möllerström

Myom - submucösa Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Påverkar intramurala myom resultatet av IVF ? Gunnar Möllerström

? Myom-intramurala Påverkar storleken av myom resultatet av IVF ? Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Betyder cavitets engagemang något ? Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Men Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Gunnar Möllerström

Myom-intramurala Konklusion: Inget entydigt svar huruvida intramurala myom skall avlägsnas eller ej. Individuell bedömning, ålder ovarialreserv, storlek på kirurgi mm Gunnar Möllerström

Påverkar ett subseröst myom fertiliteten eller resultatet av IVF ? Myom- subserösa Påverkar ett subseröst myom fertiliteten eller resultatet av IVF ? Gunnar Möllerström

Myom- subserösa Gunnar Möllerström

Myom- subserösa Gunnar Möllerström

Myom- subserösa Gunnar Möllerström

Myom- intressant teori Om ett intramuralt myom påverkar den så kallade junctional zone delen av myometriet så leder det till påverkan på fertilitet och IVF resultatet . Gunnar Möllerström

Myom- intressant teori Gunnar Möllerström

Myom- intressant teori Gunnar Möllerström

Myom- sammanfattning Submukösa – Ta bort Intramurala - ? Subserösa – Låt vara Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Till vem ? Oförklarad infert ? Anovulatorisk infert Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Oförklarad infert Tidigare vanligt att pröva pergotime i några omgångar Men Meta-analys: Ingen nytta alls Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert Vanligaste patientgrupp – PCO Ovanligare – WHO 1 infert dvs de med låga FSH och LH nivåer (hypotalamisk–hypo- fysär insufficiens) idiopatisk, ovanliga syndrom men även efter anorexi. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert - diagnos Menscykel regelb 28±2 dagar talar starkt för ovulatorisk cykel, Cykel >35 dagar talar för anovulation S-Progesteron mid lutealfas >30 nmol/l talar för ovulation. OBS enstaka anovulatoriska cykler förkommer hos helt frisk fertila kvinnor Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert - diagnos LH stickor – relativt tillförlitliga men PCO pat med höga LH värden kan ge falsk signal Ultraljud – Följa en cykel endometrieutveckling + follikeltillväxt Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert - behandling Viktreduktion Metformin Pergotime Låg dos FSH stimulering (aromatashämmare) Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert - behandling Viktreduktion – kan hos vissa PCO patienter vara väldigt effektivt framförallt vid BMI > 35, men även vid BMI 30-35 kan en ganska liten viktreduktion få patienten att börja ovulera. HUR ?? Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert - behandling Metformin – po antid diabetes medicin. Sänker insulinresistensen, minskar androgenproduktionen i ovariet, ökar SHBG? Och viss viktreduktion. Leder efter viss tid till att ovulationen kan komma igång. Kan kombineras med Pergotime Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Metformin Metformin versus Pergotime ? Stor studie New England Journal of Medicine clomifen överlägset bäst, men Finsk studie; stor population PCO patienter i väntan på IVF behandling : 25 % blev gravida Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime Clomifen – Anti-östrogen som leder till en endogen FSH och LH stegring. Sannolikt genom blockera östrogen receptorer i hypofys- hypothalamus. Negativ effekt på endometriet ? Gamla studier visat ökad risk för sp ab ? Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime Hur många använder detta ? Monitorerar ni ? Vissa cykler eller alla ? Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime - Kok bok Om amennore gestagen i 10 dagar Start med enkel dos = 50 mg/dag i 5 dagar från dag 3-5 Ultraljud dag 7-10, om ingen follikel < 10 mm ny kontroll 1v. Annars individuell planering Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime - Kok bok Om monofollikulär utveckling sker ofta ovulation vid större follikelstorlek än i spontan cykel ( >20-25 mm) Om ≥ än tre folliklar >12mm coitus förbud Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime - Kok bok Om utebliven follikeltillväxt efter 3v, höj dosen nästa gång till 100 mg/dag. IÖ samma monitorering Lönar det sig att ev höja till 150 mg/dag ? Egen uppfattning - få patienter som svarar på 150 mg som inte svarat på 100 mg/dag. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime - Kok bok Spontan ovulation eller HCG ? Egen modell: får ovulera spontant i första hand men om tveksamt att de ovulerar (normal längd på lutealfasen 14-16 dagar, ev S-progesteron) så ger jag HCG. Pregnyl 5000-10 000 IE eller Ovitrelle Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime - Kok bok Hur många cykler innan man går vidare ? Individuell bedömning men studier visar att efter 3 cykler sjunker resultaten. Ca 25 % blir gravida på tre försök, om ovulation inträder. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime - Kok bok Skall man göra HSSG innan ? Nej- om inte anamnes eller uljud inger misstanke om tubarskada. Efter 3 försök eller om man går vidare med lågdos FSH bör tubor utredas. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime - Kok bok Skall manlig faktor först ha uteslutits ? Ja – Om klar manlig faktor föreligger ( Swim-upp < 1 milj) gör IVF/ICSI istället. Kombinera med AIH (make insemination) ? Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime Beror en majoritet av flerbördena idag på pergotime stimuleringar och inte IVF behandlingar ?? Oavsett om detta är sant så är det inte lege artis att idag pergotime stimulera patienter utan ultraljudsmonitorering. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Pergotime Är det större risk för sp ab efter pergotime stimulering ? Gamla studier påvisade signifikant ökad risk, men ingen korrigering var gjord för BMI. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering Hur många av er använder detta ? Varför inte ?? Svårt ? Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering Om patienten ovulerar på Pergotime finns ingen anledning att gå vidare till FSH FSH finns än så länge bara i injektions form. Patienten måste lära sig att ta injektioner. Kräver kunskap, intresse, kontinuitet, tålamod och en flexibel tidbok Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering Patientgrupp Clomifen resistenta PCO patienter med BMI > 35 WHO-1 anovulation : Måste ha LH också och bör ha BMI > 18 Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - Preparat Puregon - Rekombinant humant FSH. Gonal-F - Rekombinant humant FSH. Menopur – Högrenat urinderiverat FSH +HCG Fostimon- Högrenat urinderiverat FSH (surare) Bravelle - Högrenat urinderiverat FSH Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - Preparat Puregon Kostnad /IE = 4,00 kr. Gonal-F Kostnad /IE = 4,00 kr. Menopur Kostnad /IE = 2,94 kr. Fostimon Kostnad /IE = 2,44 kr. Bravelle Kostnad /IE = 2,61 kr. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - Preparat För ovulationsinduktion Pregnyl 5000 -10 000 IE Ej färdig spruta, blandas av patienten själv. Billigare 150:- Ovitrelle 0,5 ml färdigblandad spruta, 342:- Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - kokbok För att bestämma startdos ; antralfolliklar, AMH, FSH/LH kvot, Ålder , BMI Välinformerad patient, införstådd med att om det blir för många folliklar= coitusförbud som måste följas. Tålamod. Inte effektivare än pergotime dvs ca 25 % lyckas på tre försök. Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - kokbok Vanlig startdos 50 IE, ev 75 IE om äldre eller inte så uttalad PCO Ev gestagen för mensinduktion Startcykeldag 2-4 Första ultraljudet dag 7-10 Om ingen follikel över 10 mm, fortsätt samma dos 1v till innan doshöjning . Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - kokbok Om follikeltillväxt = ≥ 10 mm nytt ultraljud inom 2-3 dagar. Vid svar växer en follikel 1-2 mm/dag Ovulations induktion vid follikel på 18 mm Max två folliklar > 12mm vid ovulation, annars bryt och börja om Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - kokbok Om behov av doshöjning gå i små steg, 8-25 IE i taget och ligg kvar på doshöjningen minst en vecka. ”Tröskelvärde” – Över detta börjar tillväxt Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - kokbok Svårigheter: Variation hos samma individ mellan olika cykler. Variation av styrkan på FSH preparaten (minst 10 %), Variation i kompliance. Ultraljudsmässigt; Svårt att se ovarier hos överviktiga Helgdagar Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - kokbok Lutealfasstöd ?? Nej patienten är ju inte nedreglerad och skall från den ovulerade follikeln själv kunna göra tillräckligt med progestron, men Om lutealfasen blir för kort så ger jag i undantagsfall detta (Vag Progesteron Mic) Gunnar Möllerström

Ovulationsstimulering Anovulatorisk infert – behandling Lågdos FSH stimulering - Om intresserad våga pröva. Kontakt med van kollega för råd mm För att få egen erfarenhet- gör inte för få stimuleringar Gunnar Möllerström

Sveriges Privatgynekologers Utbildning Italien 2011 Infertilitet Sveriges Privatgynekologers Utbildning Italien 2011 Gunnar Möllerström

Distansstimulering Syfte: En service till paret som kan sköta förbehandlingen på hemma plan Konsekvens: IVF kliniken får fler ”färdiga” patienter, vilket gör att de kan behandla fler patienter Tidigare flera IVF kliniker skeptiska. Idag använder de flesta klinker distanshjälp Gunnar Möllerström

Distansstimulering Monitorering : Enbart sköta ultraljudskontrollen. IVF kliniken sköter planering ordinationerna och bestämmer tid mm för kontroller. Stimuleringsansvarig : Sköter själv planering, information, ordination och ultraljudskontrollen, i samråd med IVF kliniken Självklart kan man vara något mellan ting av detta också Gunnar Möllerström

Distansstimulering Första besöket: Viktigt besök. 1 h. Går igenom hela proceduren. Förklarar tidigt varför vi idag oftast bara sätter ett ägg och försöker utifrån de data vi har uppskatta parets chans. Recept men lär bara ut sprutteknik (uska) om de skall börja med inj innan återbesök. Bestämmer PUV (pickupp vecka) med den IVF klinik paret skall till. Viktigt att förklara för paret att ett ägg åter inte beror på att vi vill minska deras chanser utan öka deras chanser att få frisk barn. Idag i Sverige är det inte en option att få två ägg Ej heller på de privata klinikerna. Eftersom tekniken att frysa ägg har förbättrats och chansen att lyckas med frysåterfört embryo närmar sig resultaten med färska ägg så ger den kumulativa chansen minst lika bra med ett ägg i taget. Gunnar Möllerström

Distansstimulering Vad är chansen att lyckas idag i Sverige ? Beror som tidigare nämnts på kvinnans ålder, ovarialreserven och den embryokvalitet som äggen uppvisar. Genomsnitts paret som gör en IVF och återfår ett embryo har ca 40 % chans till graviditet. Missfallsrisken som dock inte är större eller mindre gör att genomsnittligen 30% föder barn Multivariata analyser visar att den enskilt viktigaste faktorn alltid är kvinnan ålder. Spännande är att manliga faktorer helt faller bort vi dessa typer av analyser. Påpekar att embryo kvaliteten är den enda faktorn vi aldrig kan mäta innan vi gör en IVF och att ibland får man hos oförklarad infert svaret på varför paretinte får barn. En annan siffra jag brukar nämna för paret är att i genomsnitt har 60 % fött barn efter 3 försök. Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer Överstimulering av ovarierna med hjälp av exogent tillfört FSH, med målet att fler folliklar tillväxer. Samtidigt som man hindrar hypofysens att för tidigt sända ut ovulationssignal (LH signalen). Agonist : långt protokoll Antagonist : kort protokoll Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer-agonist GnrH analog som initialt ökar FSH LH insöndringen (flair upp) men efter 4-5 d sjunker FSH/LH insöndringen och ett reversibelt menopaustillstånd har uppnåtts. Patienter blir då nedreglerad och har låga östrogen nivåer. Endometriet tunt, Inga folliklar i ovariet över 10mm , Ö2 <100 pmol/L Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer-agonist-preparat Synarela nässpray 200 mikrogram/dos. 2x2 Suprecur nässpray 150 mikrogram/dos. 3x2 Startdag cykeldag 21, Dag 1 kan också användas men lite större risk för cystbildning Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer-agonist Symptom: Alla vanliga klimakterie-symptom förekommer. Vallningar svettningar sömnstörning irritabilitet HV mm. Vissa känner dock inget alls. Mens skall i princip komma men ibland uteblir den trots att patienten blivit nedreglerad Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer-agonist Nedregleringskontroll efter ca 2 ½ - 3v. Görs på många ställen i form av telefonkontakt och då endast ultraljud om anamnesen antyder att patienten inte är nedreglerad. Personligen gör jag oftast en ultraljudskontroll + Serum-Ö2. Om inte nedreglerad- Fortsätt spray ev dosjustering. Om cysta, ev punktion Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer-agonist Starta med FSH injektioner. 1 gång/dag, gärna em eller kväll. Samma tid varje dag. Dos ? Mycket stor individuell variation. Från 75IE till 450IE/dag. Vad bestämmer dosen ? Ålder, Ovarialreserv, BMI mm. Grov indelning: Low-Normo-High responders. Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer-agonist Low responder – Lågt AMH <0.7 , få antralfolliklar, högre ålder, högt BMI. Starta på ≥ 300 IE/dag Normal responder – AMH 1-2, 7-15 antralfolliklar, <38 åå, normalviktig. Starta på 150-200 IE High responder – AMH > 3, >20 antralfolliklar, ung patient, normal-lågviktig. Starta på 75-100 IE. PCO Gunnar Möllerström

Distansstimulering Principer-agonist Kontroller – Ultraljud + ev Ö2 dag 6-8, sedan individuell bedömning. Oftast räcker 10-14 dagars stimulering. Ovulationsinduktion (HCG) vid follikel >17mm. Bestäms i samråd med IVF kliniken så att de kan ta emot patienten för äggplock (Pick-upp, PU) ca 36 timmar senare. Gunnar Möllerström

Principer-antagonist Distansstimulering Principer-antagonist Startar stimuleringen med enbart FSH 1g/dag från menscykeldag 1-4. Från sprutdag 5 lägger man till GnrH antagonist som direkt hämmar hypofysen LH /FSH insöndring. Fast protokoll , nu visat i studier att de ger bäst resultat. Personligen gjorde jag ett ultraljud + Ö2 innan jag satte in antagonisten , men sista halvåret har även jag gått över till det fasta protokollet. Gunnar Möllerström

Principer-antagonist Distansstimulering Principer-antagonist Preparat: Orgalutran förfylld spruta, Injektionsvätska, lösning  0,25 mg/0,5 ml (304:-/ dag) Cetrotide Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning  0,25 mg (315:-/dag) Gunnar Möllerström

Principer-antagonist Distansstimulering Principer-antagonist Kontroller – Ultraljud + ev Ö2 dag 6-8, sedan individuell bedömning. Oftast räcker 8-12 dagars stimulering. Ovulationsinduktion (HCG) vid follikel =17mm. Bestäms i samråd med IVF kliniken så att de kan ta emot patienten för äggplock (Pick-upp, PU) ca 36 timmar senare. Gunnar Möllerström

Korta och långa protokollet LH Tid Flare-up Hypofys nedreglering Direkt gonadotropin suppressjon 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Individuell dosering av FSH hCG Långt GnRH agonist protokoll Kort GnRH antagonist protokoll

Distansstimulering Agonist-antagonist: för och nackdelar Agonist: tar längre tid , mer biverkningar vid nedreglering, lättare logistik, fler oocyter, större risk OHSS Antagonist: kortare tid, mindre biverkningar , färre oocyter, mindre risk OHSS Gunnar Möllerström

Distansstimulering Agonist-antagonist Hur väljer man mellan de bägge metoderna ? Individualisera och anpassa även till den klinik man arbetar med då olika traditioner medför olika resultat ? Personligen väljer jag idag antagonist till high responders pga minskad risk för ohss. Till uttalade low responders agonist, odå gärna med utsättande av agonisten vid start av FSH såkallad Booston modell. Gunnar Möllerström

Distansstimulering Agonist-antagonist Är metoderna lika effektiva ?? Första meta analyserna visade fördel för agonisten, men flera senare studier visar ingen skillnad ? Learning curve? Gunnar Möllerström

Uppdaterad meta-analys 2011 Al-Inany H et al, Cochrane Library, 2011:5

Sammanfattning av resultat Antal prövningar Antal patienter Assumed risk GnRH Agonist Corresponding risk GnRH Antagonist Odds ratio (95% CI) Levande födda 9 1515 314 per 1000 282 per 1000 0.86 (0.69-1.08) Pågående graviditets-frekvens 28 5014 303 per 1000 277 per 1000 0.88 (0.77-1) OHSS 29 5417 66 per 1000 29 per 1000 0.43 (0.33-0.57) Anpassat från Al-Inany H et al, Cochrane Library, 2011:5

Distansstimulering Risker OHSS: Ovarian Hyper-Stimulation Syndrom = överstimulering. Kan uppkomma vid för höga östrogen nivåer och kan leda till Acites, pleura vätska, mm. Potentiellt livshotande tillstånd. Uppkommer efter att HCG ges eller senare vid ev graviditet. Undvikes genom att monitorera patienten noggrant, S-Ö2, Coasting, eller helt enkelt bryta stimuleringen och då inte ge HCG Gunnar Möllerström

Distansstimulering Risker DVT: liksom alla tillstånd med Höga Ö2 nivåer. Vid tidigare DVT eller hereditet ev fragmin. Ovarial torsion: ovanligt men kräver snabb åtg Blödning efter punktion: Sällan allvarligt oftast expektans Gunnar Möllerström

Distansstimulering Risker-framtiden Ökad risk för hormonberoende tumörer senare i livet ? Nej troligen inte . Stor svensk och även Dansk studie ; ingen ökad risk för bröst, ovarial endometrie eller coloncancer. Gunnar Möllerström

Distansstimulering Risker-barnen Får vi lika friska barn med IVF ? Nästan. Den stora risken har varit flerbörd. Innan vi i Sverige övergick till SET (singel embryo transfer) var ca 40 % av de lyckade IVF behandlingarna duplex. Idag ligger Alla svenska IVF kliniker < 7% duplex, Vissa < 2 % Gunnar Möllerström

Distansstimulering Risker-barnen Vid singelgraviditeter är likheten mellan IVF barn och barn efter spontan graviditet stor, men Det finns en liten ökad risk för missbildningar Dock ingen idag som tror att det beror på själva IVF metoden , utan på selektionen av de kvinnor som genomgår behandling, ( Biologiskt äldre ) I Svenska register studier anses det föreligga en ca 10 % ökad risk jfr med spontana graviditeter. Det finns även några studier som visat genomsnittligt bättre skolbetyg hos IVF barnen men även detta är nog selektion Gunnar Möllerström

Distansstimulering Risker-barnen Vid äggdonation föreligger det dock fortfarande ökade risker både under graviditet för modern liksom för barnen. I Svenska register studier anses det föreligga en ca 10 % ökad risk jfr med spontana graviditeter. Det finns även några studier som visat genomsnittligt bättre skolbetyg hos IVF barnen men även detta är nog selektion Gunnar Möllerström

Distansstimulering Kontroverser Är urinderiverat FSH lika bra eller bättre ?? än rekombinant framställt FSH ? I Svenska register studier anses det föreligga en ca 10 % ökad risk jfr med spontana graviditeter. Det finns även några studier som visat genomsnittligt bättre skolbetyg hos IVF barnen men även detta är nog selektion Gunnar Möllerström

Rekombinant eller urinderiverat? Lehert 20101 van Wely2 Antal studier 16 studier (n=4040) 42 studier (n=9606) Jämförelse r-FSH vs hMG r-FSH vs HMG, u-FSH-P och u-FSH-HP Primärt effektmått Antal oocyter Live birth rate och OHSS Resultat r-FSH ger fler oocyter Lägre genomsnittlig dos r-FSH än hMG Likvärdig graviditetsfrekvens Ingen skillnad i live birth rate Ingen skillnad i OHSS -frekvens Lehert P et al Reprod Biol and Endocrinol. 2010, 8:112 van Wely M et al Cochrane Library 2011:2 164

Slut för mig Nu kommer Staffan Gunnar Möllerström