Bestämning av njurfunktion G Sterner Klin för Njurmed o Transpl Universitetssjukhuset MAS

Vad är njurfunktion? GFR Koncentrationsförmåga Renalt blodflöde

GFR = Glomerulusfiltration Bildningen av primärurin i njurarnas samtliga glomeruli Glomerulusfiltration, d.v.s. bildning av primärurin i njurarnas samtliga glomeruli, är det första steget i urinbildningen och det känsligaste och viktigaste måttet på njurfunktionen.

Olika metoder att bestämma GFR Kontinuerlig infusion av inulin Bestämning av GFR efter engångsinjektion av markör med upprepade blodprover Bestämning av GFR efter engångsinjektion av markör med ett blodprov

Enpunktsclearance Bygger på att halten av tillförd GFR-markör efter en viss tid korrelerar med GFR Avgörande är att extracellulärvolymen (den volym som markören finns distribuerad i) är känd Tidpunkten måste vara den då förändringar i extracellulärvolymen påverkar resultatet minst = med sjunkande GFR måste provtagningstillfället fördröjas ( 4 24 h)

Referensvärden inulin

Referensvärden - iohexol 67 friska personer 25-77 år gamla Bäck et al 1989

Referensvärden iohexol Fehrman 2004

Rekommendation för optimalt GFR Ålder (år) GFR (ml/min/1,73 m2) < 2 okänt 2 - 17 86 - 134 18 - 50 80 - 125 51 - 65 60 - 110 > 65 Bör vara > 60

Vilka ämnen kan användas för GFR-bestämning? GFR-markör N Renal clearance ml/min/1,73 Inulin 20 117 (106-129) Iohexol 113 (106-125) Endogent kreatinin 19 140 (126-164) Sterner 2008

Kreatininclearance övervärderar GFR Hood et al SJUN 1971

Hur varierar iohexolclearance? Total variationskoefficient 11,4% (9 friska frivilliga – 4-punkts clearance, två tillfällen) Krutzén et al 1984 Variationskoefficient 5,4 – 5,7 (24 CKD pat, 3 iohexolclearance under 12 dagar, 6 blodprover för plasmaclearance) Gaspari et al 1998

Relativt eller absolut GFR-värde? kroppsyta relativt GFR absolut GFR ml/min/1,73 ml/min 2 år 0,56 40 13 Vuxen 1,73 40 40 Vuxen 2,61 40 61

Indirekt uppskattning av GFR Kreatinin Cystatin C

Kreatinin

Vilket s-kreatinin skulle denna gamla kvinna ha vid ett normalt GFR? Svar: 35 - 40 umol/L

P-kreatinin 100 umol/L GFR 100 ml/min GFR 30 ml/min Patient 2 80 år gammal Väger 50 kg Patient 1 50 år gammal Väger 80 kg GFR 100 ml/min GFR 30 ml/min

Identifierar vi patienter med nedsatt njurfunktion? Ålder Normalt p-Kr Patienter med lågt eGFR 40-59 Ja 1.2% 60-69 12.6% ≥70 47.3% Duncan L et al. Nephrol Dial Transplant. 2001;16:1042-1046. 18

P-kreatinin kan vara normalt trots nedsatt GFR P-kreatinin som enda analys är inte en pålitlig parameter för att uppskatta njurfunktionen 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 P-kreatinin kan vara normalt trots nedsatt GFR SCr (mg/dL) 20 20 40 40 60 60 80 80 100 100 120 120 140 140 160 160 180 180 Cinulin mL/min/1.73 m2 Cinulin mL/min/1.73 m2 Adapted from NKF. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S76-S110. References: 59. National Kidney Foundation. Evaluation of laboratory measures for clinical assessment of kidney disease. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S76-S110. 61. McCullough PA. Beyond serum creatinine: defining the patient with renal insufficiency and why? Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 1):S2-S6. 63. National Kidney Foundation. K/DOQI Guidelines 2000; C. Appendices (Adult Guidelines); Appendix IX. Estimation of glomerular filtration rate. Available at: www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_update/nut_appx09a.html. Accessed 5/11/06. 64. Stevens LA, Levey AS. Clinical implications of estimating equations for glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2004;141:959-961. 19

Hur hög är prevalensen av CKD? Odiagnosticerad CKD är vanlig vid diabetes och hög ålder Den screening-strategi som vi hittills har använt (kreatinin och albuminuri) identifierar långt ifrån alla med CKD Användning av estimerat GFR skulle hitta patienterna med nedsatt njurfunktion tidigare Middleton RJ et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21: 88-92.

Cystatin C

Vad utmärker cystatin C Molekylmassa 13 kDa Hämmare av cysteinproteas för intracellulär proteinkatabolism Utsöndras från alla kärnförande celler i kroppen Produktionen påverkas ej av skelettmuskulatur och bara i liten grad av kön och hög ålder Cystatin C elimineras genom glomerulär filtration med samma hastighet som mindre molekyler Reabsorberas och bryts ner i proximala tubuli Speglar GFR bättre än kreatinin i det sk kreatininblinda intervallet

Cystatin C är bättre än kreatinin för att upptäcka tidig njurfunktionsnedsättning Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Department of Pediatrics, University of Florida College of Medicine, Gainesville, FL 32610-0296, USA. vikasmd@peds.ufl.edu BACKGROUND: Serum cystatin C (Cys C) has been proposed as a simple, accurate, and rapid endogenous marker of glomerular filtration rate (GFR) in research and clinical practice. However, there are conflicting reports regarding the superiority of Cys C over serum creatinine (Cr), with a few studies suggesting no significant difference. METHODS: We performed a meta-analysis of available data from various studies to compare the accuracy of Cys C and Cr in relation to a reference standard of GFR. A bibliographic search showed 46 articles until December 31, 2001. We also retrieved data from eight other studies presented and published in abstract form. RESULTS: The overall correlation coefficient for the reciprocal of serum Cys C (r = 0.816; 95% confidence interval [CI], 0.804 to 0.826) was superior to that of the reciprocal of serum Cr (r = 0.742; 95% CI, 0.726 to 0.758; P < 0.001). Similarly, receiver operating characteristic (ROC)-plot area under the curve (AUC) values for 1/Cys C had greater identity with the reference test for GFR (mean ROC-plot AUC for Cys C, 0.926; 95% CI, 0.892 to 0.960) than ROC-plot AUC values for 1/Cr (mean ROC-plot AUC for serum Cr, 0.837; 95% CI, 0.796 to 0.878; P < 0.001). Immunonephelometric methods of Cys C assay produced significantly greater correlations than other assay methods (r = 0.846 versus r = 0.784; P < 0.001). CONCLUSION: In this meta-analysis using currently available data, serum Cys C is clearly superior to serum Cr as a marker of GFR measured by correlation or mean ROC-plot AUC. Copyright 2002 by the National Kidney Foundation, Inc. PMID: 12148093 [PubMed - indexed for MEDLINE] Dharnidharka et al AJKD 2002

Endogen GFR-markör Cinulin mL/min/1.73 m2 Cinulin mL/min/1.73 m2 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 Cystatin C Ideal GFR-markör Endogen GFR-markör 20 20 40 40 60 60 80 80 100 100 120 120 140 140 160 160 180 180 Cinulin mL/min/1.73 m2 Cinulin mL/min/1.73 m2 Adapted from NKF. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S76-S110. References: 59. National Kidney Foundation. Evaluation of laboratory measures for clinical assessment of kidney disease. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S76-S110. 61. McCullough PA. Beyond serum creatinine: defining the patient with renal insufficiency and why? Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 1):S2-S6. 63. National Kidney Foundation. K/DOQI Guidelines 2000; C. Appendices (Adult Guidelines); Appendix IX. Estimation of glomerular filtration rate. Available at: www.kidney.org/professionals/KDOQI/guidelines_update/nut_appx09a.html. Accessed 5/11/06. 64. Stevens LA, Levey AS. Clinical implications of estimating equations for glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2004;141:959-961. 24 24

Njurfunktion bör uttryckas som estimerat eller beräknat GFR

The MDRD equation should be used to estimate GFR in adult patients K-DOQI 2002 AHA Science Advisory 2006 The MDRD equation should be used to estimate GFR in adult patients Values <60 mL/min/1.73 m2 body surface area should be regarded as abnormal American Journal of Kidney Diseases, February 2002; Brosius FC et al. Circulation. 2006;114: in press.

Estimerat GFR skall bestämmas vid diagnostik och uppföljning av njursjukdom samt inför dosering av läkemedel som utsöndras via glomerulär filtration På sikt bör inte resultat från kvantifiering av plasma- koncentrationen av markör som kreatinin eller cystatin C anges i svarsrapporten

Det krävs att analysmetod är kvalitetssäkrad och att den algoritm som används är avsedd för och validerad med den aktuella analysmetoden. Algoritmer som framtagits med annan metod och utifrån annan population bör inte användas Vid njurdiagnostik , som utgör den helt dominerande andelen undersökningar används relativt (dvs. kropps- ytenormerad) GFR med enheten mL/min/1,73 kvm

Risk of CIN Is Increased in Patients With Moderate CKD Stages of Chronic Kidney Disease (CKD) Risk of CIN Is Increased in Patients With Moderate CKD Expected outcomes: risk of CIN, dialysis, death Stage I CKD risk factors/ damage with preserved GFR Stage II Mild kidney function Stage III Moderate kidney function Stage IV Severe kidney function Stage V Kidney failure ESRD 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 15 10 0 Kidney function GFR mL/min/1.73m2 Adapted from K/DOQI clinical practice guidelines for CKD. Am J Kidney Dis 2000;35(6 Suppl 2):S1-140.

Hur vanlig är nedsatt njurfunktion (CKD 3 o 4) i normalbefolkning? NHANES III (USA) (15 625 vuxna) 4,5% >70 år: 24,6% (30-60), 1,3% (<30) Nord Tröndelag studien (65 181 vuxna): 4,7% >70 år 18,7% (<60) Coresh AJKD 2003 Hallan BMJ 2006

Hur vanlig är nedsatt njurfunktion i speciella patientpopulationer? Hjärtsviktspatienter (EF <45%). 60 år gamla. 31% GFR <60, 9% GFR <45 Bland pat med förmaksflimmer följda på Waranmottagning i Malmö. 75 år gamla: 8,1% (KI 7,1-9,2) GFR<30. Kontrollgrupp 1,4% Campbell NDT 2009 K Jönsson Läkarstämman 2009

% N=27988 66 months Keith Arch Intern Med 2004 32 Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, Smith DH. Division of Nephrology and Hypertension, Oregon Health and Science University, USA. BACKGROUND: Chronic kidney disease is the primary cause of end-stage renal disease in the United States. The purpose of this study was to understand the natural history of chronic kidney disease with regard to progression to renal replacement therapy (transplant or dialysis) and death in a representative patient population. METHODS: In 1996 we identified 27 998 patients in our health plan who had estimated glomerular filtration rates of less than 90 mL/min per 1.73 m(2) on 2 separate measurements at least 90 days apart. We followed up patients from the index date of the first glomerular filtration rates of less than 90 mL/min per 1.73 m(2) until renal replacement therapy, death, disenrollment from the health plan, or June 30, 2001. We extracted from the computerized medical records the prevalence of the following comorbidities at the index date and end point: hypertension, diabetes mellitus, coronary artery disease, congestive heart failure, hyperlipidemia, and renal anemia. RESULTS: Our data showed that the rate of renal replacement therapy over the 5-year observation period was 1.1%, 1.3%, and 19.9%, respectively, for the National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI) stages 2, 3, and 4, but that the mortality rate was 19.5%, 24.3%, and 45.7%. Thus, death was far more common than dialysis at all stages. In addition, congestive heart failure, coronary artery disease, diabetes, and anemia were more prevalent in the patients who died but hypertension prevalence was similar across all stages. CONCLUSION: Our data suggest that efforts to reduce mortality in this population should be focused on treatment and prevention of coronary artery disease, congestive heart failure, diabetes mellitus, and anemia. PMID: 15037495 [PubMed - indexed for MEDLINE] N=27988 66 months Keith Arch Intern Med 2004 32

Redan lätt till måttligt sänkt GFR ger ökad risk för död (NHANES III studien) 13 års uppföljning, 14500 vuxna Astor Am J Epidem 2008; 167: 1226

Equations to Estimate GFR Cockcroft & Gault (C&G) estimates creatinine clearance (mL/min) (140-age) x weight (kg) 72 x SCr (mg/dL) x 0.85 (if female) 4-variable, re-expressed MDRD estimates GFR (mL/min/1.73 m2) 175 x SCr -1.154 x age-0.203 x (0.742 if female) x (1.21 if black) Cystatin C prediction equation (mL/min/1.73 m2) 86.49 x cystatin C (mg/L)-1.686 (x 0.948 if female) MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; GFR, glomerular filtration rate; SCr, serum creatinine Coritsidis GN. Available at:http://www.uhmc.sunysb.edu/internalmed/nephro/webpages/Part_A.htm. Lamb EJ et al. J Am Geriatr Soc 2003;51:1012-1017. Grubb A et al. Clin Chem 2005;51:1420-1431

Cystatin C eller kreatinin för att uppskatta GFR? Based on 425 patients performing iohexol clearance Prediction equation Corr Bias % Accuracy within 30% MDRD orig 90 9.8 73.2 MDRD IDMS 3.2 79.6 Cystatin C present 1.1 79.1 Cystatin C derivation 86.8 1.9 82.3 Sterner SJUN 2009

Skattning av njurfunktion med endogena markörer

Cystatin C eller kreatinin för att uppskatta GFR? Vid liten muskelmassa (äldre, tillstånd med muskelatrofi, benamputation, vegetarianer) cystatin C Vid normal muskelmassa egalt Vid stor muskelmassa (muskelbyggare) cystatin C

Exempel 1 78-årig man som inläggs på med klin för pneumoni. Viktnedgång det senaste året. Långdragen hjärtsvikt. Aktuell vikt 72 kg. p-kreatinin 115 umol/L eGFR kreat 53 mL/min/1,73 eGFR cystatin c 25 mL/min/1,73

Exempel 2 61-årig kvinna med parapares. Inlagd för op av sigmoideumcancer med levermetastas. Kreat 15 umol/L eGFR (MDRD) 347 ml/min/1,73 Cystatin C 0,91 mg/L eGFR 99 ml/min/1,73

Cystatin C eller kreatinin för att uppskatta lätt sänkt GFR? Bias MDRD ORIG MDRD IDMS Cystatin C Alla 9,8 3,2 1,1 GFR intervall <30 (n=161) 17,8 10,7 30-59 (n=95) 9,9 7,5 60-89 (n=96) 5,4 -1,0 0,1 ≥90 (n=54) -8,2 -13,8 -8,1 Sterner to be published

Problem med kreatininformler MDRD bygger enbart på patienter med sänkt njurfunktion En formel kan bara användas för den bestämningsmetod för kreatinin och det patientunderlag som den bygger på. Referensvärden för olika åldrar och olika populationer saknas eGFR bara relevant på stabila kreatininvärden

Problem med cystatin C-formler Bestämningsmetoder ej standardiserade, internationell kalibrator behövs Ett flertal olika GFR-formler förekommer Kan inte användas vid normal eller nästan normal GFR Inverkan av ålder, kön, ras finns men är mindre än vid kreatininbaserade formler Falskt förhöjda värden vid steroidbehandling och vid thyreoideaöverfunktion

Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation September 2009, Vol. 69, No. 5, Pages 619-627 , DOI 10.1080/00365510902946992 Different equations to combine creatinine and cystatin C to predict GFR. Arithmetic mean of existing equations performs as well as complex combinations Ulf Nyman , Anders Grubb ‌, Gunnar Sterner ‌ & Jonas Björk ‌

ROBUST CYSTATIN C- AND CREATININE-BASED ESTIMATES OF RELATIVE GFR Cystatin C level  (mg/L) _____ Creatinine level (µmol/L) _____   Age (years)   Relative GFR CC+creat _____mL · min-1·(1.73 m2)-1 Relative GFR CC        _____mL · min-1·(1.73 m2)-1 Relative GFR creat       _____mL · min-1·(1.73 m2)-1 www.egfr.se Tools for calculating ROBUST CYSTATIN C- AND CREATININE-BASED ESTIMATES OF RELATIVE GFR E-GFR Grubb 2009

Sammanfattning 1 Generellt bör man sträva att ersätta indirekta plasmamarkörer med estimerat eller beräknat GFR Estimerat GFR (kreatininbaserat, cystatin C-baserat eller bägge) bör användas för att screena patienter altern ge en grov bedside skattning av CKD-klass. Cystatin C baserat GFR är en fördel vid abnorm kroppskonstitution spec muskelmassa Vid klart sänkt GFR (CKD 4-5) bör estimatet bekräftas med en clearance-belastning. Estimerat GFR bör inte användas vid normal njurfunktion

Sammanfattning 2 När bör traditionell clearance-mätning användas? Vid normal eller nästan normal njurfunktion Vid abnormt habitus (muskel-wasting, kraftiga ödem, adipositas, extrem diet mm) Vid låg njurfunktion Standardiseringen vid iohexolclearance mätning måste förbättras

Tack för uppmärksamheten!!