Gestagener som tillägg till östrogenbehandling i klimakteriet (HRT)

Bakgrund Substitutionsbehandling med enbart östrogener medför en kraftigt ökad risk för endometriecancer. Syfte med gestagentillägg vid östrogenbehandling hos kvinnor med livmodern kvar: skydda endometriet och därvid minska risken för endometriecancer kontrollera blödningar

Farmakodynamik Gestagenerna utövar en antiöstrogen effekt huvudsakligen genom att: minska DNA-syntesen och därmed minska mitosfrekvensen nedreglera östrogen- och progesteronreceptorerna öka nedbrytningen av östrogener via en ökad aktivitet av 17-beta dehydrogenas och östrogensulfokinas

Tumörutveckling Endometriecancer antas uppkomma genom en stegvis utveckling från proliferation via hyperplasi (utan och med atypi) till cancer. Det är dock oklart om hyperplasi utan atypi utgör en reell cancerrisk. Avgränsning mellan olika stadier kan vara svår. Riskindikator: incidensen endometriehyperplasi.

Hyperplasi Hos kvinnor som inte östrogenbehandlas är prevalensen hyperplasi hos asymtomatiska peri- och postmenopausala kvinnor ca 5% medan prevalensen hos gruppen som endast omfattar postmenopausala kvinnor har angivits till ca 2%.

Exempel på hyperplasi-incidens (%) i några utvalda kliniska studier

Förkortningar CEE = konjugerade östrogener MPA = medroxyprogesteronacetat E2 = östradiol LNG = levonorgestrel NET = noretisteron

Långsiktiga nytta-/riskeffekter Hjärt-kärlsjukdomar - koronar hjärtsjukdom Sannolikt medför behandling med enbart östrogener en minskad risk för koronar hjärtsjukdom. Det råder osäkerhet om huruvida gestagentillägg minskar eller upphäver denna skyddseffekt.

Långsiktiga nytta-/riskeffekter Hjärt-kärlsjukdomar - venös trombos HRT har i studier förknippats med upp till trefaldigt ökad risk för venös trombos. Detta motsvarar ca ett nytt fall på 5000 behandlade kvinnor och år. Östrogen enbart eller östrogen med gestagentillägg medför likartad riskökning.

Långsiktiga nytta-/riskeffekter Osteoporos HRT har visats förhindra postmenopausal förlust av benmassa. Jämförande studier har inte påvisat någon skillnad i effekten på benmassan vid behandling med enbart östrogen jämfört med östrogen/gestagenbehandling. HRT minskar risken för höft- och handledsfrakturer. Uppgifter om gestagentilläggets betydelse för frakturrisk är dock bristfälliga.

Långsiktiga nytta-/riskeffekter Östrogenbehandling Behandling med östrogen enbart medför en ökad risk för endometriecancer. Risken är dos- och durationsberoende. 10 års behandling med östrogen enbart medför en minst tiofaldig riskökning och risken avtar successivt under 5 år efter avslutad behandling.

Långsiktiga nytta-/riskeffekter Endometriecancer Livstidsrisken för endometriecancer utan östrogenbehandling är under 2%. Cancer som uppkommer under HRT-behandling har bättre prognos än övrig endometriecancer. En ökad dödlighet i endometricancer som följd av östrogenbehandling har ej kunnat visas. Antalet dagar/behandlingscykel som gestagen ges avgör graden av riskminskning.

Långsiktiga nytta-/riskeffekter Bröstcancer Behandling med östrogen under flera år synes ge en måttlig ökad risk för bröstcancer. Östrogenbehandling kan innebära ett tillskott av 2 bröstcancerfall bland 1000 kvinnor i åldern 50–70 år som behandlats i 5 år (utöver de 46 fall som förväntas oberoende av behandlingen).

Långsiktiga nytta-/riskeffekter Bröstcancer Data om effekten av gestagentillägg på bröstcancerincidens är sparsamma och bristfälliga. Risken för bröstcancer förefaller ej påverkas av gestagentillägg.

Metabola effekter Vid hormonell substititutionsbehandling med östrogen ses positiva metabola effekter, särskilt på lipidmetabolismen. Gestagentillägg kan motverka dessa positiva metabola effekter. Kunskapsläget är dock begränsat.

Metabola effekter Effekter på lipidmetabolismen Mest kunskap finns beträffande oral behandling med MPA. 0,625 mg konjugerade östrogener och 2,5 mg MPA i kontinuerlig behandling har inga negativa effekter på HDL,LDL, Lp(a) eller triglyceridmetabolism. Detsamma gäller MPA i dosen 5 mg om detta givits cykliskt under 10 - 12 dagar per månad. 5 mg MPA i kontinuerlig tillförsel har i enstaka fall påverkat lipidmetabolismen negativt. 10 mg MPA har givit ogynnsam inverkan på lipidmönstret. Klinisk betydelse är oklar.

Metabola effekter Övrigt Inga data talar för att risken för tromboembolisk sjukdom vid HRT påverkas av gestagentillägg. Gestagener har visats ge kärlkonstriktion. Kliniska data för gestageners påverkan vid eventuell blodtrycksförhöjning saknas. En dosberoende påverkan på glukosmetabolismen har setts vid behandling med höga doser MPA. Troligen har detta ingen klinisk betydelse för friska kvinnor.

Biverkningar av gestagener Humör Många kvinnor får svängningar i humöret vilket tycks förekomma med alla typer av gestagen. NET i högre dos ger mer uttalad negativ humöreffekt Vid negativ humöreffekt kan utglesat gestagen vara ett alternativ. Libido Ev. ogynnsam effekt på libido av gestagentillägg vid hormonell substitutionsbehandling är inte klarlagd.

Biverkningar av gestagener Vikt och aptit HRT med eller utan gestagen påverkar i allmänhet ej vikten. Gestagen i höga doser kan ge aptitökning. Förekommer även hos enstaka kvinnor vid de doser som används vid hormonsubstitution i klimakteriet. Kvinnor med tidigare PMS kan vara en möjlig riskgrupp.

Biverkningar av gestagener Bröstömhet och svullnad Dessa besvär är i huvudsak relaterade till gestagentillägget. Mekanismen är okänd. Dosberoende effekt har noterats för NET. F n saknas studier avseende olika gestageners effekt, betydelse av administrationssätt och behandlingsmodell.

Biverkningar av gestagener Acne och hirsutism Ej systematiskt studerat vid HRT. Är allmänt sett beroende av gestagenets androgenicitet. MPA och progesteron saknar androgenicitet. LNG / NET har visats ha en viss androgen effekt. Om acne eller hirsutism är ett problem bör gestagener av androgen typ undvikas.

Biverkningar av gestagener Myom Tillväxt av myom kan förekomma vid HRT. Både östrogen och gestagen kan ha betydelse. Urogenitala effekter En ökad vaginal torrhetskänsla kan erfarenhetsmässigt förekomma.

Behandling Tre gestagener finns godkända för HRT i Sverige: MPA, NET och LNG. NET finns i kombination med östrogen såväl i transdermal som peroral beredning medan MPA och LNG är godkända för peroral administrering ensamt eller i kombination med östrogen.

Behandling Kontinuerlig östrogenbeh. Cyklisk behandling Dagar Kontinuerlig östrogenbeh. Cyklisk behandling Sekventiell behandling Utglesad cyklisk beh. Kontinuerlig komb. beh. 20 40 60 80 100 120 östrogen gestagen

Behandling Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas cyklisk eller sekventiell behandling med gestagentillägg varje månad för att god blödningskontroll skall uppnås. Annars kan kvarvarande ovarialfunktion störa blödningsmönstret. Senare (>1-2år efter menopaus) kan kontinuerlig kombinerad behandling prövas. Kvinnor som genomgått ooforectomi - och som därigenom har helt upphörd ovarialfunktion - kan få kontinuerlig kombinerad behandling direkt efter operationen.

Dos/dosduration Vid cyklisk och sekventiell behandling bör gestagener ges minst tio dagar per månad. Utglesad behandling med intervall > 3 månader saknar dokumentation och kan därför ej rekommenderas. Vid utglesad behandling talar nuvarande data för att gestagentillägg skall ges minst 14 dagar.

Dos/dosduration Dosen av gestagen bör relateras till östrogendos och behandlingsregim. Högre dos behövs vid cyklisk/sekventiell och vid utglesad cyklisk behandling än vid kontinuerlig kombinerad regim. Vid cyklisk/sekventiell peroral behandling rekommenderas 1 mg NET, 10 mg MPA eller 0,25 mg LNG.

Dos/dosduration Vid dålig blödningskontroll kan nämnda doser eventuellt ökas. Lägre doser av gestagener kan ges vid kontinuerlig behandling; 5 mg MPA eller 0,5-1 mg NET. För transdermal tillförsel finns idag endast NET som del i kombinationsbehandling.

Intrauterint inlägg med levonorgestrel 1-årsdata talar för ett gott endometrieskydd. Det är dock ännu oklart hur länge skyddet av ett inlägg kvarstår.

Behandlingskontroll Vid nyinsatt behandling är läkarkontakt efter 3-6 månader önskvärd för uppföljning av symtomlindring, blödningsmönster samt biverkningar. Vid cyklisk/sekventiell behandling kommer ca 90 % av kvinnorna att få bortfallsblödningar. Frånvaro av bortfallsblödningar är ej indikation för utredning. Vid påtaglig variation i blödningsmönstret eller vid olaga riklig blödning krävs utredning. Vid kontinuerlig behandling är det vanligt med småblödningar de första månaderna.

Behandlingskontroll Vaginalt ultraljud används ibland vid utredning av postmenopausala blödningar. Ett tunt endometrium uppmätt med ultraljud utesluter dock ej hyperplasi eller cancer vid HRT. Vid upprepade blödningsavvikelser bör utredningen också innefatta endometrieprovtagning för mikroskopisk bedömning. Andra orsaker till blödningar såsom tumörer i cervix eller ovarier skall uteslutas.

Huvudbudskap Gestagentillägg vid östrogenbehandling ger tillfredsställande skyddseffekt vad gäller cancerrisk i endometriet Upp till 1-2 år efter menopaus rekommenderas i första hand cyklisk eller sekventiell behandling med gestagentillägg för att uppnå god blödningskontroll. Senare (>1-2 år efter menopaus) kan kontinuerlig kombinerad behandling eller behandlingsmodellen med utglesat gestagentillägg prövas

Huvudbudskap Utglesat gestagentillägg ges under minst 14 dagar givet med längre intervall än 3 månader saknar dokumentation och bör därför tillsvidare ej användas