Kristiansand 2 Februari 2010 Cannabis och hjärnans belöningssystem -med fokus på den växande hjärnan Maria Ellgren PhD Maria.Ellgren@gmail.com

Upplägg Kort introduktion till hjärnan Belöningssystemet Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet Cannabis som gatewaydrog

Slide 6: Impulse flow Explain the normal direction of the flow of information (electrical and chemical). An electrical impulse (the action potential) travels down the axon toward the terminal. Point to the terminal. The terminal makes a connection with the dendrite of neighboring neuron, where it passes on chemical information. The area of connection is called the synapse. While the synapse between a terminal and a dendrite (shown here) is quite typical, other types of synapses exist as well--for example a synapse can occur between a terminal and a soma or axon.

Signalsubstanser utsöndras och binder till specifika receptorer (mottagarmolekyler) på nästa nervcell. Slide 3: How a neuron works. Neurons are unique because they can send information from the brain to the rest of the body. Your brain communicates with the rest of your body by sending messages from one neuron to the next and ultimately to the muscles and organs of the body. Neurons can also store information as memories.   Typically, a neuron contains three important parts: a cell body that directs all activities of the neuron; dendrites (the part that looks like tree branches), which are short fibers that receive messages from other neurons and relay those messages to the cell body; and the axon, a long single fiber that transmits messages from the cell body to dendrites of other neurons. Every moment, messages are moving with amazing speed back and forth from neuron to neuron. As a matter of fact, scientists often compare the activity of neurons to the way electricity works. A neuron communicates with other neurons at special places called synapses or synaptic clefts. To send a message, a neuron releases a chemical messenger, or neurotransmitter, into the synaptic cleft. From there, the neurotransmitter crosses the synapse and attaches to key sites called receptors on the next neuron in line. When neurotransmitters attach to these receptors, they cause changes inside the receiving neuron and the message is delivered. Neurons communicate with each other through a network of interconnected cells that scientists are still trying to fully understand. Scientists do know that this complex communication system within the brain can be disrupted by the chemicals in drugs. Did you know that more than 400 chemicals are in a marijuana leaf? And over 4,000 chemicals besides nicotine are in tobacco! Illustration used with permission, courtesy of Lydia V. Kibiuk and the Society for Neuroscience.

Signalsubstanser, ex. –allmän accelerator, gaspedal Glutamat GABA (gamma-aminobutyric acid) –allmän bromseffekt Dopamin –rörelser, belöning Noradrenalin –stressrespons, flykt Serotonin –känsloregulator (aggressivitet, depression)

Upplägg Kort introduktion till hjärnan Belöningssystemet Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet Cannabis som gatewaydrog

Elektricitet aktiverar nervceller så att de börjar signalera. Av en slump upptäcktes att om ett specifikt hjärnområde stimuleras ger det en känsla av välbefinnande. Elektricitet aktiverar nervceller så att de börjar signalera. Slide 12: Activation of the reward pathway by an electrical stimulus The discovery of the reward pathway was achieved with the help of animals such as rats. Rats were trained to press a lever for a tiny electrical jolt to certain parts of the brain. Show that when an electrode is placed in the nucleus accumbens, the rat keeps pressing the lever to receive the small electrical stimulus because it feels pleasurable. This rewarding feeling is also called positive reinforcement. Point to an area of the brain close to the nucleus accumbens. Tell the audience that when the electrode is placed there, the rat will not press the lever for the electrical stimulus because stimulating neurons in a nearby area that does not connect with the nucleus accumbens does not activate the reward pathway. The importance of the neurotransmitter dopamine has been determined in these experiments because scientists can measure an increased release of dopamine in the reward pathway after the rat receives the reward. And, if the dopamine release is prevented (either with a drug or by destroying the pathway), the rat won't press the bar for the electrical jolt. So with the help of the rats, scientists figured out the specific brain areas as well as the neurochemicals involved in the reward pathway.

Slide 18: Rats self-administer heroin Just as a rat will stimulate itself with a small electrical jolt (into the reward pathway), it will also press a bar to receive heroin. In this slide, the rat is self-administering heroin through a small needle placed directly into the nuclues accumbens. The rat keeps pressing the bar to get more heroin because the drug makes the rat feel good. The heroin is positively reinforcing and serves as a reward. If the injection needle is placed in an area nearby the nucleus accumbens, the rat won't self-administer the heroin. Scientists have found that dopamine release is increased within the reward pathway of rats self-administering heroin. So, since more dopamine is present in the synaptic space, it binds to more dopamine receptors and activates the reward pathway.

Hjärnans belöningssystem -mesokortikolimbiska dopaminsystemet

Hjärnans belöningssystem Aktiveras av mat- och vattenintag, sex och fysisk aktivitet beroendeframkallande droger  Känsla av välbefinnande

Ökad dopamin-aktivitet i nucleus accumbens injektion Block av DA rec -> råttor självadministrerar inte längre

Beroendeframkallande droger Ökar dopaminaktiviteten i belöningssystemet Självadministreras av djur Dopaminaktivitet nödvändig Stress ökar intag

Inte bara dopamin… Kroppsegna opioider, endorfiner eufori Glutamat drogsug GABA Serotonin

Upplägg Kort introduktion till hjärnan Belöningssystemet Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet Cannabis som gatewaydrog

Cannabis Sativa (hemp) hasch och marijuana Cannabis is derived from the hemp plant, cannabis sativa. The most common preparations are hashish and marijuana. The main psychoactive ingredient is delta-0-tetrahydrocannabinol, THC. Cannabis Sativa (hemp)

-9-tetrahydrocannabinol (THC) Kroppsegna cannabinoider t.ex. anandamid och 2-AG

THC / kroppsegna cannabinoider binder till cannabisreceptorer CB1 - finns till stort antal i hjärnan CB2 -ffa i immunsystemet inhibitoriska receptorer som leder till att nervcellens aktivitet dämpas

Förekomsten av cannabisreceptorer i hjärnan

Hjärnfunktioner rörelse sensorik Omdöme ”Vilja” syn motivation Belöning minne koordination ångest

NAc VTA cannabis och belöningssystemet GABA interneuron dopaminneuron CB1 dopaminneuron

Hjärnans belöningssystem -mesokortikolimbiska dopaminsystemet

+ NAc VTA X cannabis och belöningssystemet GABA interneuron THC DA CB1 + DA dopaminneuron

cannabis ökar även frisättningen av opioider i belöningssystemet Injiceras röks eller sniffas Från Opievallmon utvinns från blomkapsel

Upplägg Kort introduktion till hjärnan Belöningssystemet Cannabis påverkan på hjärnan och belöningssystemet Cannabis som gatewaydrog

Vad är konsekvenserna av cannabisbruk i unga år? Cannabis är den mest använda drogen i vårt samhälle, speciellt bland unga Kraftig utveckling av hjärnan sker under fosterstadiet och fortsätter under tonåren ...young people, including pregnant women. This is especially critical since vast development... Vad är konsekvenserna av cannabisbruk i unga år?

Risker med cannabisexponering under fosterstadiet -Kliniska studier Försämrade kognitiva funktioner, t.ex. koncentrationssvårigheter, hos barn (Fried and Watkinson 1990, Fried and Smith 2001) Injiceras röks eller sniffas Från Opievallmon utvinns från blomkapsel Foster som utsatts för cannabis visar förändringar i hjärnområden viktiga för känsloreglering, t.ex. dopaminreceptor- och enkefalin-nivåer. (Wang et al 2003, Wang et al 2006 )

Risker med cannabisexponering under tonåren -Kliniska studier Ökad risk för kognitiva störningar (Eherenreich et al 1999, Pope et al 2003) Injiceras röks eller sniffas Från Opievallmon utvinns från blomkapsel Ökad risk för utveckling av schizofreni, samt värre förlopp (Arseneault et al 2002, Ferguson et al 2003, van Os et al 2002, Green et al 2004, Veen et al 2004) Ökad risk för beroendeutveckling av andra droger (Yamaguchi and Kandel 1984, Ferguson and Horwood 2000, Lynskey et al 2003, Agrawal et al 2004)

De flesta som börjar använda cannabis är i tidiga tonåren … medan medelåldern för att börja använda amfetamin och heroin är runt 20 20 Cannabis use most often preceeds the use of other drugs. Most... This figure shows past year illicit drug dependence or abuse among adults, by age at first use of marijuana, 14 or younger, 15-17 or 18 or older, and indicates that the younger an individual is when first used marijuana the higher likelyhood that the person is dependent or abusing drugs as an adult. These facts gave rise to the cannabis gwh (NHSDA 2001)

Cannabis gateway-hypothesen - Cannabisanvändning i unga år ökar risken för att falla in ett missbruk av andra droger senare i livet Stöds av flertalet epidemiologiska studier (t.ex.Yamaguchi and Kandel 1984, Ferguson and Horwood 2000, Lynskey et al 2003) ...This hypothesis is supported by several clinical studies. But the apparent links may be due to common underlying factors that enhance the sensitivity for abuse of cananbis as well as other drugs, like genetic predisposition, social status and exposure to a drug-rich environment. But cananbis exposure could also induce neurobiological alterations, that something happens in the brain that makes the individual more sensitive to other drugs. Orsaker Samma underliggande faktorer? (t.ex. genetisk sårbarhet, social status, drogtillgänglighet) Neurobiologiska förändringar? NH2 CH3

Frågeställning Orsakar cannabisbruk under perioder av aktiv hjärnutveckling förändringar i hjärnan så att den blir mer mottaglig för beroendeframkallande effekter av andra droger? Använde en råttmodell för att titta närmre på hur cannabisexponering under tonårsperioden påverkar hjärnans belöningssystem och om det förändrar känsligheten för heroinberoende

cannabis och opiater Från Opievallmon utvinns från blomkapsel Injiceras röks eller sniffas Från Opievallmon utvinns från blomkapsel

(heroin, morfin, endorfiner) Opiater (heroin, morfin, endorfiner) Aktiverar opiatreceptorer i hjärnan (My, Delta och Kappa) – inhibitoriska receptorer som minskar nervcellens aktivitet  känsla av eufori

enkefalin, beta-endorfin, dynorfin Kroppsegna opioider ”endorfiner” enkefalin, beta-endorfin, dynorfin Har en viktig funktion i regleringen av sinnesstämning (förändringar vid bl.a. depression och drogberoende)

Starka kopplingar funna i experimentella djurstudier cannabis och opiater Starka kopplingar funna i experimentella djurstudier Ex. Möss som saknar cannabisreceptorer självadministrerar inte morfin, men däremot nikotin och kokain Råttor och apor slutar att självadministrera heroin om cannabisreceptorerna blockeras och vice versa

Cannabis under tonårsperioden -studiedesign Neurobiologiska studier CPP Cannabisexp. Heroin självadministrering PND 28 49 57 102 THC (0 or 1.5 mg/kg) one injection every third day

Drog-självadministrering

* = p<0.05 vs. vehicle control Råttor exponerade för cannabis under tonårsperioden valde att ta mer heroin * ... This graph shows total heroin intake at heroin doses of 30 and 60 µg/kg/inf, which are low-moderate doses, for vehicle, blue, and THC, red, pretreated rats. * * = p<0.05 vs. vehicle control

conditioned place preference (CPP) koksalt morfin (4 mg/kg)

** = p<0.01 vs. vehicle control Råttor som fått cannabis under tonåren var känsligare för morfinets belönande effekter ** ** = p<0.01 vs. vehicle control

Neurobiologiska studier Cannabisexponering under tonåren påverkar kroppens endorfinsystem i hjärnområden som reglerar motivation och välbefinnande Kroniska effekter! CP

Sammanfattning -Cannabisexponering under tonårsperioden Humanstudier Ökad risk för kognitiva försämringar, schizofreni och annat drogberoende (gateway-effekt) Råttstudier, bl.a. Ökat heroinintag och endorfinrelaterade förändringar i belöningssystemet hos vuxna råttor stöder gateway hypotesen (Ellgren et al Neuropsychopharmacology 2006)

Cannabisexponering under fosterstadiet -studiedesign Cannabisexp. Neurobiologiska studier Heroin självadministrering 2 62 120 21 Postnatal day 5 Gestational day THC (0 eller 0.15 mg/kg i.v.) till de dräktiga honorna

Drog-självadministrering

* = p<0.05 vs. vehicle control Vuxna råttor som fått cannabis under fosterstadiet tog mer heroin vid låga doser De är också snabbare på att ta första dosen * = p<0.05 vs. vehicle control

* = p<0.05 vs. vehicle control De var också känsligare för mild stresspåverkan och ökade då sitt heroinintag * = p<0.05 vs. vehicle control

* = p<0.05, ** = p<0.01 vs. vehicle control Vuxna råttor som exponerats för cannabis som foster sökte mer efter heroin när det inte längre var tillgängligt maintenance extinction 1st d extinction last d saline priming heroin priming heroin + CB1 antag * = p<0.05, ** = p<0.01 vs. vehicle control

Neurobiologiska studier Cannabisexponering under fosterstadiet förändrar endorfinsystemet i hjärnområden som reglerar motivation, välbefinnande och stress. Kroniska effekter! CP

Sammanfattning -Cannabisexponering under fosterstadiet Humanstudier Förändringar i belöningssystemet hos foster och kognitiva försämringar hos barn Råttstudier, bl.a. Opioidrelaterade förändringar i belöningssystemet hos vuxna råttor som också visar ett ökat heroinintag, ffa under inverkan av stress (Spano et al Biological Psychiatry 2006)

Sammanfattning -Cannabis generellt I hjärnan finns det specifika cannabisreceptorer och kroppseget cannabis (anandamid och 2-AG) Cannabis, liksom alla beroendeframkallande droger, ökar dopaminaktiviteten i belöningssystemet och ger därmed upphov till ett rus. Cannabis självadministreras av försöksdjur

Publikationer: Ellgren M., Spano M.S., Hurd Y.L. Adolescent cannabis exposure alters opiate intake and opioid limbic neuronal populations in adult rats. Neuropsychopharmacology 2007 Mar;32(3):607-15 Spano M.S., Ellgren M., Wang X., Hurd Y.L. Prenatal cannabis exposure increases heroin seeking with allostatic changes in limbic enkephalin systems in adulthood. Biological Psychiatry 2007 Feb 15;61(4):554-63 Professor Yasmin Hurd, Psychiatry and Pharmacology & Systems Therapeutics, Mount Sinai School of Medicine, New York, U.S.A. yasmin.hurd@mssm.edu Studierna finansierades med anslag från National Institute of Drug Abuse (NIDA), NIH, U.S.A. More specifically, to...

Råttor exponerade för cannabis under ”tonårsperioden” visar ett ökat uttryck av enkefalin mRNA i Nucleus Accumbens * * = p<0.05 vs. koksalt

Hjärnans belöningssystem -mesokortikolimbiska dopaminsystemet Maria Ellgren Oslo 10 Nov 2006 Hjärnans belöningssystem -mesokortikolimbiska dopaminsystemet

* = p<0.05 vs. vehicle control Maria Ellgren Oslo 10 Nov 2006 Råttor exponerade för cannabis under ”tonårsperioden” visar en ökad myOpioid-receptorfunktion i VTA * * = p<0.05 vs. vehicle control

+ NAc VTA X heroin och belöningssystemet GABA interneuron DA morfin MOR NAc VTA GABA interneuron X + DA dopaminneuron Maria Ellgren Oslo 10 Nov 2006

** = p<0.01, *** = p<0.001 vs. koksalt Maria Ellgren Oslo 10 Nov 2006 Cannabis under fosterstadiet ökar uttrycket av enkefalin mRNA i nucleus accumbens och amygdala *** ** ** = p<0.01, *** = p<0.001 vs. koksalt

* = p<0.05 vs. vehicle control The latency to the first lever press at the initiation of a session was shorter in cannabis exposed off-springs. Vehicle THC * = p<0.05 vs. vehicle control

Paper II -Results Proenkephalin mRNA expression Expression of pro-enkephalin mRNA was increased in the nucleus accumbens shell in adult rats exposed to cannabis during adolescence, even after 45 days of heroin self-administration. dpm/mg A, PND 57; B, Following heroin self-administration, PND 103 1.,NAc shell; 2, Nac core; 3, CP CP ** = p<0.01 vs. respective vehicle control

* = p<0.01 vs. vehicle control Paper II -Results µOR function DAMGO-stimulated [35S]GTPS was increased in the substantia nigra and the ventral tegmental area in adult rats exposed to cannabis during adolescence * * * * * = p<0.01 vs. vehicle control

Paper IV -Results Proenkephalin mRNA expression Newborn cannabis exposed rats had decreased PENK mRNA expression in the NAc, whereas an increase was evident in adulthood in the NAc shell and core, CeA and MeA. V e h THC * = p<0.05, ** = p<0.01, *** = p<0.001 vs. vehicle control

Paper IV -Results µ opioid receptor function Adult rats prenatally exposed to cannabis had increased µOR function in the substantia nigra and decreased levels in the nucleus accumbens shell * = p<0.05, ** = p<0.01 vs. vehicle control

Summary of the opioid alterations in limbic brain regions associated with regulation of reward and stress NAc shell core ExtA BST CeA VP VTA Reward Stress µOR  µOR  PENK  Glutamate Dopamine GABA Prenatal THC exposure Adolescent THC exposure MeA

Under tonårsperioden sker kraftig utveckling av hjärnan Maria Ellgren Oslo 10 Nov 2006 21% av europeiska skolungdomar har använt cannabis (ESPAD rapporten, Hibell et al 2004) Under tonårsperioden sker kraftig utveckling av hjärnan  extra känslig för yttre påverkan