Kronisk myeloisk leukemi (KML)

KML - sammanfattning Cirka 90 fall/år i Sverige (m>f) Klonal stamcellssjukdom men utmognad, hyperaktiv benmärg Patogenes kartlagd Dramatiskt förbättrad prognos ”Modellsjukdom” för modern cancerbeh.

Absolute and relative survival in CML

Kvinna 50 år Nuvarande sjukdomar; Retinitis Pigmentosa Socialt; Gift, 2 vuxna barn, sjukbidrag Aktuellt; 1.Viktnedgång 9-10 kg 2.Smärta vä sida i buken – muskeln? 3.Nattliga svettningar 4.Kraftiga mensblödningar 5.Blåmärken, blödning kring hö knä

Kvinna 50 år Hb 76 (ref ) TPK 580 (ref ) LPK 550 (ref 4-10) Diff räkning; utmognad dominerande myelopoes, neutrofila granulocyter Ökat antal myelopoetiska mellanformer,basofili,eosinofili 4%blaster LD 30

Kvinna 50 år Diagnostik Benmärgsprov Cytogenetisk undersökning + bcr/abl Ev ultraljud buk Ev ögonkonsult

Kvinna 50 år Vad göra? Diagnostik Leukaferes Starta behandling

Kvinna 50 år med nu konstaterad KML Behandling?

Age- and sex-specific incidence of CML (n=775) Incidence: 0.9/ ; m/f = 1.2/1 Höglund et al,Blood 2013, vol 122(7), p 1284

KML- riskfaktorer Mycket höga doser joniserande strålning Åldrande Rökning??? (Musselman, Cancer Epidemiology 2013, 37, p 410) Ingen familiar aggregation i nylig svensk studie) (Björkholm et al, Leukemia 2013, 122, p 460)

Philadelphiakromosomen: t(9;22) Translokation 22 bcr abl Ph bcr-abl FUSIONSPROTEIN MED TYROSIN- KINASAKTIVITET 9 9+

Ph- kromosom Tyrosin- kinas Cellen lever längre Cellen delar sig mer KML

Symtom vid debuterande KML 1/3 symtomfria Nattsvettningar Minskad vikt Trötthet Obehag från förstorad mjälte

Ytterligare symptom i avancerade fall Skelettsmärtor Opthalmologiska (retinal blödn)ngs ) Cerebrala (hyperviscositet) Priapism Savage et al, BJH 1997,96, p 111

Statusfynd vid debuterande KML Palpabel mjälte Ögb.blödning

Labfynd vid debuterande KML Leukocytos Vänsterförskjuten diff Trombocytos Hb måttligt sänkt – normalt Förhöjt LD

Kraftigt hypercellulär, vänsterförskjuten benmärg

CML – diagnostic work-up Cytogenetics (karyotyping) FISH RT-PCR BCR-ABL BCRABL BCR-ABL mRNA PCR P210 kDa

Huvudproblemet vid KML– transformation till akut leukemi

Kvinna 50 år med nu konstaterad KML Behandling?

Behandling (2014) Fösta linjen : Imatinib (Glivec®) 400 mg x 1 eller Nilotinib (Tasigna®) 300 mg x2 Andra linjen: Dasatinib (Sprycel®) 100 mg x1 Tredje linjen: Benmärgstransplantation eller 3g TKI

The imatinib (Glivec®) era; 2001-

Behandling (2014) Fösta linjen : Imatinib (Glivec®) 400 mg x 1 eller Nilotinib (Tasigna®) 300 mg x2 Andra linjen: Dasatinib (Sprycel®) 100 mg x1 Tredje linjen: Benmärgstransplantation eller 3g TKI

KML–relativ överlevnad i Sverige Björkholm et al, ASH patientfall i Sverige

Behandling5-årsöverlevnad Busulfan- hydroxyurea30 % Interferon27-53% Stamcellstransplantation50-60 % Imatinib>90 % Behandling-varför?

Behandling Första linjen: Imatinib 400 mg x 1 Nilotinib 300 mg x2 Dasatinib100 mg x1

Phase III-trial imatinib versus Interferon O'Brien SG et al. N Engl J Med 2003;348:

Konklusioner Patienter med KML har nu en överlevnad som är nästan är jämförbar med normalbefolkningen De dramatiskt förbättrade behandlingsresultaten sammanhänger med introduktionen av tyrosinkinasinhibitorer (TKI)

Återstående problem…… 1.Resistensutveckling hos en mindre andel patienter 2. Livslång behandling med TKI (pga man ej kommer åt ”KML-stamcellerna”) - långtidseffekter? - kostnader!

Imatinib-resistens Genamplifiering  överproduktion av Bcr- Abl Minskad biotillgänglighet Mutationer, T315I

Återstående problem…… 1.Resistensutveckling hos en mindre andel patienter 2. Livslång behandling med TKI (pga man ej kommer åt ”KML-stamcellerna”) - långtidseffekter? - kostnader!

Estimations of the increasing prevalence and plateau prevalence of CML (US) in the era of TKI therapy Huang, Cancer 2012, 118, p3123

KML - utveckling 1.STOP -studie Stoppa TKI-behandlingen hos ”very good responders” 2. Nya mer potenta TKI med större chans att ”slå ut” KML-sjukdomen 3. TKI i kombination med interferon (påverkar immunsystemet)