Icke-motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom Klas Wictorin Rörelseteamet, Lund

Parkinsons sjukdom ”Movement disorder” / Rörelsestörning Ofta mest fokus på de motoriska problemen, med stelhet, förlångsamning, skakningar Vid läkarbesök… I behandlingsstudier…

Även James Parkinson (1817) fokuserade på motoriken, men han beskrev också en del icke-motoriska symtom: ”The bowels, which had been all along torpid, now in most cases demand stimulating medicines…” ”In this stage, sleep becomes much disturbed…” ”Rheumatic pain” Torpid= stel, slö, overksam

Icke-motoriska symtom Tillräcklig uppmärksamhet, först under senare tid Stor betydelse för patienter och anhöriga Påverkar livskvaliteten minst lika mycket som rörelseproblemen (eller mer)

Vilka är de vanligaste icke-motoriska symtomen?

Vilka symtom hos vilken patient? Alla drabbas inte av alla dessa symtom. Parkinsons sjukdom kan se väldigt olika ut hos olika personer. Symtomen varierar också under sjukdomens olika faser.

Hur kan vi förstå och behandla dessa symtom? 1. Översikt anatomi och funktion 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom 4. Behandling

Översikt anatomi och funktion Komplex anatomi och funktion -komplexa sjukdomsmekanismer Stig Rehncronas liknelse

Översikt anatomi och funktion: Dopaminsystemet Substantia nigra, ”svarta substansen” Nervceller med dopamin som signalämne - frisätts, utsöndras framme i storhjärnan tvärsnitt normalt Parkinson

Deltar i finregleringen av rörelser Översikt anatomi och funktion Dopaminsystemet: Deltar i finregleringen av rörelser Brist på dopamin: för lite rörelser Överskott : för mycket rörelser ”Servomotor”

Dopaminsystemet OBS: inte bara viktigt för motoriken! Översikt anatomi och funktion Dopaminsystemet OBS: inte bara viktigt för motoriken! Fibrer till striatum; reglering av ”looparna”, men inte bara ”motor-loop”, utan även t ex kognitiv loop, emotionell loop DA-fibrer direkt till frontallober, limbiska systemet (från VTA) Inblandat i finreglering av Frontalloberna Planering, utförande Limbiska systemet Känslor, sexualitet mm

Översikt anatomi och funktion Andra viktiga system- med särskild betydelse för PD Bilder från ”En bok om Hjärnan”, Lars Olsson m fl Autonoma nervsystemet

Serotoninsystemet Även viktigt för temperaturreglering, hunger Översikt anatomi och funktion Även viktigt för temperaturreglering, hunger Moderna antidepressiva läkemedel, SSRI, förstärker serotoninsystemet

Noradrenalinsystemet Översikt anatomi och funktion Det finns andra typer av antidepressiva läkemedel som förstärker detta system

Det kolinerga systemet Översikt anatomi och funktion Betydelse för minne, andra högre (intellektuella) funktioner. Läkemedel vid demens förstärker detta system.

Autonoma nervsystemet Översikt anatomi och funktion ”Självständiga nervsystemet” Reglering av ”inre funktioner”, mag-tarm, urinvägar, hjärta, etc

1. Översikt anatomi och funktion 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom 4. Behandling

Förändringar i hjärnan vid Parkinson Parkinsons sjukdom – en sjukdom med gradvis utveckling, olika faser Framför allt en fortlöpande påverkan av dopaminsystemet, men också andra system blir involverade

Olika sjukdomsfaser Presymtomatisk fas (under flera år) Förändringar i hjärnan vid Parkinson Presymtomatisk fas (under flera år) Tidiga sjukdomstecken, förstoppning, försämrat luktsinne, psykiska symtom, sömnstörning, diskreta motorsymtom Inledande sjukdomsfas God medicineffekt Fluktuationsfas / Komplikationsfas T ex On-off, dosglapp, dyskinesier, blodtrycksproblem mm

Utbredning av Lewy bodies Förändringar i hjärnan vid Parkinson Ansamling av äggviteämnen (proteiner) i klumpar inne i nervcellerna, fr a alfa-synuclein Typiskt för Parkinsons sjukdom (och några besläktade tillstånd, demens med Lewy bodies, MSA - i gliaceller) I substantia nigra, men också i flera andra områden; Olika teorier om hur sjukdomen utvecklas, kring vilka områden som är inblandade

Distributionen av Lewy bodies är inte slumpmässig, utan berör specifika regioner Enligt vissa teorier, börjar de patologiska processerna i särskilda regioner, och sprider sig sedan efter ett karakteristiskt mönster Denna gradvisa spridning har resulterar i en modell med olika patologiska stadier under PD, - Braakhypotesen

Distribution av Lewy bodies vid PD Förändringar i hjärnan vid Parkinson Distribution av Lewy bodies vid PD Tidigt i sjukdomen: T ex i luktbulberna, och motsvarande områden inne i hjärnan

Dorsala motorkärnan för vagusnerven (i förlängda märgen) Utbredning av Lewy bodies Förändringar i hjärnan vid Parkinson Tidigt i sjukdomen: Dorsala motorkärnan för vagusnerven (i förlängda märgen) Delar av det autonoma nervsystemet, mag-tarmkanalen

Distribution av Lewy bodies Längre fram i sjukdomen: - Dopaminsystemet, Kärnorna med serotoninceller (nc raphe),noradrenalinceller (locus coeruleus)

Längre fram i sjukdomen: Förändringar i hjärnan vid Parkinson Distribution av Lewy bodies Längre fram i sjukdomen: -Delar av hjärnbarken, -Kolinerga cellsystem

Braak et al 2003 En hypotes om hur Parkinsons sjukdom utvecklas Förändringar i hjärnan vid Parkinson Braak et al 2003 En hypotes om hur Parkinsons sjukdom utvecklas

Braakhypotesen – neuropatologiska stadier 1: autonoma nervsystemet, dorsala motorkärnan i vagus, luktbulben 2: kärnor i hjärnstammen (raphe, locus coeruleus, cholinerga kärnor)

3 och 4: substantia nigra, andra delar av mesencephalon, storhjärnan 5 och 6: sensoriska associationscortex, prefrontala cortex, och senare stora delar av neocortex

PD-relaterad alfa-synucleinopati med bildning av Lewy-kroppar; Stadium 1 – olfaktoriska bulben, vagusnervens dorsala motorkärna Stadierna 2/3 – spridning i hjärnstammen Motor parkinsonism – stadierna 4 och 5 – 50% förlust av DA-celler, klinisk tröskel Stadierna 5/6 – gradvis tilltagande engagemang även av cortex

Braakhypotesen är inte fullt ut accepterad av alla, och även Braak et al själva formulerar sig försiktigt Stor individuell variation, när det gäller symtom och sjukdomens utveckling En del av symtomen passar inte riktigt in i modellen.

Förändringar i hjärnan vid Parkinson Framför allt dopaminsystemet Även andra system påverkade: Hjärna och ryggmärg Serotonin- och noradrenalinsystemen Kolinerga system Autonoma nervsystemet Ganglier längs ryggmärgen Nervceller nere i mag-tarmkanalen

Vad innebär dessa förändringar De olika systemen finns kvar och utövar sina funktioner, men de kan vara påverkade så att man får symtom

1. Översikt över anatomi och funktion 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom 4. Behandling

Hur kopplar man samman förändringarna i olika områden med symtom? Sjukdomsmekanismer -- symtom Hur kopplar man samman förändringarna i olika områden med symtom?

Påverkan på luktbulben, och det autonoma nervsystemet Sjukdomsmekanismer -- symtom Påverkan på luktbulben, och det autonoma nervsystemet Sämre luktsinne, trög mage, urinvägsproblem, blodtrycksfall Områden i hjärnstammen (kärnor för serotonin, noradrenalin) Smärtor, depression, sömnstörning Substantia nigra, andra delar av hjärnstammen, storhjärnan Motorsymtom, milda kognitiva symtom Sömnproblem Delar av hjärnbarken (bl a kolinerga system) - Högre (intellektuella) funktioner

Angående psykiatriska symtom Sjukdomsmekanismer -- symtom Angående psykiatriska symtom Dopaminerg underfunktion, problem med planering, utförande Påverkan på noradrenalin-, och serotoninsystemen; depression Biverkningar av läkemedel med dopamineffekt

Angående serotonin och noradrenalin Sjukdomsmekanismer -- symtom Serotonin troligen inblandat gällande motorfunktion, dyskinesier stämningsläge, psykos förstoppning Oklart hur mycket serotonin är involverat i depression vid Parkinson. Noradrenalin, viktigt vid depression.

Angående högre (intellektuella) funktioner Sjukdomsmekanismer -- symtom Påverkan av olika områden bidrar till dessa symtom Dopaminerg påverkan med ”exekutiva problem” Påverkan av det kolinerga systemet och av hjärnbarken, ger andra ”kognitiva symtom” (t ex minne, orientering) Den kolinerga påverkan är viktig Underlag för att kolinesteras-inhibitorer kan ha effekt även vid Parkinsons sjukdom

1. Översikt över anatomi och funktion 2. Förändringar i hjärnan vid Parkinson 3. Sjukdomsmekanismer -- symtom 4. Behandling

Dopaminbrist eller annan mekanism? Angående behandling Dopaminbrist eller annan mekanism? Dopamin – stor betydelse för flera olika icke-motorsymtom. Även symtom som normalt inte anses dopaminkopplade, kan svara till viss del på dopaminerg behandling Försiktighet: en del symtom kan förstärkas av dopaminerg behandling Andra icke-motor symtom har icke-dopaminerg genes.

Sjukdomen eller biverkningar? Angående behandling Sjukdomen eller biverkningar? Symtom orsakade av sjukdomsprocessen Biverkningar av medicineringen Förstärkta blodtrycksproblem Psykiatriska symtom, hallucinationer, spelberoende, Sömnstörning Ödem

Viktig kommentarer Alla ”icke-motoriska symtom” beror inte på Parkinsons sjukdom. Smärtor, magproblem, oro, depression etc, är naturligtvis vanliga symtom bland alla människor. Vid Parkinson - vanligt med icke-motoriska problem, som en del i Parkinsonsjukdomen.

Effektiva behandlingar finns för många av de icke-motoriska problemen vid Parkinson. Det avgörande är att uppmärksamma dem, att de kommer fram vid läkarbesök mm.

Icke-motoriska symtom Vanliga – Ofta åtgärdbara! Sömnrytmrubbningar Dysautonomier; blodtryck, miktion, mage/tarm, sexuella störningar Depression Koncentrationssvårigheter Kognitiva störningar

Sömnrubbning vid PS Nästan 100% har störd sömn Totalt för lite sömn Insomningssvårigheter Fragmenterad sömn Ytlig, ineffektiv sömn Frekventa / livliga drömmar Förlängd REM sömns perioder Sekundär RLS / ev PLMS RBD REM sömn behaviour disorder

Behandling, sömnrubbning Apneér - sömnklinik ev Bi/C-PAP PLMS/RLS - agonist / depot REM sömnrubbning - Iktorivil 0.5 mg /benzodiazepin - Mianserin 10-30 mg - Mirtazapin 15-30 mg Fragmenterad sömn - Mianserin 10-30 mg lätt väckt/orolig ytlig - Mirtazapin 15-30 mg - ev annan sedativa

Behandling - urinträningar Läkemedel Välinställd dopaminerg stimulering L-dopa / dopaminagonister reducerar nattliga symtom av täta trängningar Antikolinergika, som minskar detrusohyperaktiviteten Detrusitol mfl även vid lindrig demens – sömnen viktigare Uteslut prostataproblem hos män. Minska vätskeintaget efter 18.00. Höj sängens huvudända 10 grader (hela sängen skall luta) så att hjärtat är i ett plan högre än njurarna (kan minska urin-produktionen > 500 ml/natt

Ortostatism / Hypotension Yrsel, matthet och ev. synkope Sätt ut MAO-B hämmare / DA-agonister Motion Kompressionsstrumpor Höj huvudända nattetid Effortil ® Florinef ®, men endast kort tid – kontrollera effekt Ev licensmedel Gutrone ®

Depression Viktigt att starta med låga doser och öka gradvis. Behandlingen vara minst 6 månader och ofta livslångt. Vid svår depression överväg ECT-behandling TCA, tricykliskt antidepressiva farmaka har visat sig effektiva men förenat med begränsande, främst antikolinerga, effekter och biverkningar SSRI, selektiva serotonin-återupptagshämmare är bättre tolererade av patienter med PS men behandlingseffekten kommer senare, oftast först efter 4-6 veckor med övergående försämring initialt. Ogynnsamma bieffekter med ökad tremor ses. I dubbelblinda studier har osäker behandlingseffekt erhållits. SNRI, selektiva såväl serotonin- som noradrenalin-återupptagshämmare har kliniskt visat sig vara mer verksamma hos parkinsonsjuka patienter.

Viktiga slutsatser / Att komma ihåg Icke-motoriska symtom lika viktiga eller viktigare än de motoriska symtomen   Parkinsons sjukdom ändrar sig med tiden -stora variationer från person till person Det är inte bara dopaminsystemet som är påverkat vid Parkinson  Många av de icke-motoriska symtomen är kopplade till dopaminet En välinställd dopaminerg behandling har stor betydelse för de icke-motoriska funktionerna Vissa symtom kan delvis bero på störningar i andra nervkretsar Det kan vara av värde att behandla med läkemedel som påverkar noradrenalin serotonin acetylkolin autonoma nervsystemet Viktigt att uppmärksamma icke-motoriska symtom - det finns ofta bra behandlingar!