Läkemedel och äldre SK-kurs geriatrisk farmakoterapi Doc Carl-Olav Stiller Klin farm Karolinska Universitetssjukhuset

På vilket sätt skiljer sig läkemedelseffekt mellan yngre och äldre? Svar på läkemedel – farmakodynamik Läkemedelsfördelning I kroppen Läkemedelsinteraktioner

Läkemedel till äldre komplicerande faktorer Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel

Funktionsnedsättning med stigande ålder påverkar läkemedelseffekten Den fysiologiska funktionen Stor variation i funktionsnedsättning Svårt att förutsäga funktionsnedsättningen Cardiac output minskar med cirka 1 % /år Redistribution av blodflödet till hjärna, hjärta, njure, minskat leverblodflöde Förändrad disposition av läkemedel

Förändrade homeostatiska mekanismer Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: Minskad baroreceptor reflex, Sämre kemoreceptorer CO2 Sämre termoregulation Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall Sämre svar på ökade glukosnivåer Nedsatt insulinfrisättning Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa > Ökad risk för biverkningar

Farmakodynamik hos äldre Ökad känslighet i hjärnan redan innan läkemedel ges Trötthet, förvirring, avtrubbning, svårigheter med ADL Sämre kompensationsmekanismer vid blodtrycksfall Yrsel, svimning, trötthet, fall, frakturer

Åldersrelaterade ändringar av receptorer och postreceptor respons Lite studerat Betareceptorer i hjärtat. Minskad känslighet för adrenalin Beta-agonister via cAMP Ökad känslighet för benzodiazepiner

Vanliga kroniska sjukdomar som påverkar läkemedelsval hos äldre Diabetes Glaukom Hypertoni Koronarsjukdom Artrit Många läkemedel, många interaktioner, risk för biverkningar

Vanliga kombinationer Receptfria laxermedel Analgetika Antacida Antihistaminer Vitaminer, kosttillskott Otillräckligt med kalium För mycket NaCl

Vanliga biverkningar Läkemedel med antikolinerg effekt Tachykardi Urinretention Mindre sekretion Ångest, agitation, confusion, kramper Försämrat minne Benzodiazepiner CNS depression COX-hämmare (NSAID, COX-2 hämmare) Blödning, hypertoni,hjärtsvikt

Farmakodynamiska förändringar vid stigande ålder Ökad effekt Diazepam, diltiazem, morfin, verapamil, warfarin Minskad effekt Furosemid, propranolol,

Exempel på läkemedel som ges i reducerad dos till äldre Aminoglykosider – nefrotoxiskt Karbamazepin – trötthet, ataxi Digoxin –toxicitet Levodopa – hypotension, minskad decarboxylasaktivitet med stigande ålder

Läkemedelsabsorption Ökad pH i magsäcken Ökad eller minskad absorption Nedsatt ventrikeltömning Oftast minskad absorption Mindre blodflöde i GI kanalen Minskad tarmmotilitet Ökat eller minskat upptag Minskad absorptionsyta i GI-kanalen Minskat upptag

Magsäck Nedsatt parietalcellsfunktion Ökat pH Minskad ventrikeltömning Minskad aktiv transport av glukos, B12 och andra näringsämnen. Upptaget av de flesta läkemedlen sker i tunntarmen och det påverkas inte så mycket

Farmakodynamik hos äldre Sämre genomblödning och skörare slemhinnor i GI-kanalen Ökad risk för magsår Lättare förstoppning Svårare att svälja, risk för sår i matstrupen

Farmakokinetikförändringar Olika pH värden kan påverka absorptionen av läkemedel. Sluteffekten är svår att förutsäga Högre pH i ventrikel kan öka tömningshastigheten Men i en studie påverkades inte upptaget av paracetamol Läkemedel som minskar motiliteten Opioider, antikolinerga Effekten kommer senare Aktiv transport av kalcium, järn, thiamin, B12 minskar med åldern.

Absorption Åldersförändringar Liten praktisk betydelse pH i ventrikeln ökar Absorptionsyta minskar GI-blodflödet minskar Liten praktisk betydelse Sjukdomar som påverkar absorption Aklorhydri Diarré Malabsorption Pankreatit

Farmakokinetik hos äldre Ofta sämre upptag Annan fördelning av läkemedel i kroppen Viss påverkan på levermetabolismen Njurfunktion av stor betydelse

Läkemedel som ges som plåster Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget. Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt. Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ?)

Läkemedelsfördelning i kroppen ändras med stigande ålder Minskad kroppsvikt Högre relativ dos om den inte anpassas muskelmassan minskar och är minst hos äldre kvinnor. Andelen fett ökar: 18%  35 % män 33%  48% kvinnor

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad plasmavolym Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Dessa läkemedel distribueras till kroppsvattnet och halten hos äldre är högre om dos ges utifrån vikt. Mindre plasmavolym medför att den maximala koncentrationen av ett läkemedel ökar Risken för koncentrationsberoende biverkningar ökar Dosanpassing och slow release-preparat kan vara av fördel

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd vatten Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Minskningen i totalt kroppsvatten resulterar i ökade läkemedelsexponering (area under kurvan) Dosanpassning och monitorering av effekt och biverkning för att kompensera denna förändring

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt

Proteinbindning Åldersförändringar Exempel på läkemedel: Minskad serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Valproat Warfarin

Metabolism Åldersförändringar Förstärkt effekt vid Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.

Läkemedelsmetabolism Hepatiska microsomala enzym Förmågan att metabolisera läkemedel minskar bara i liten utsträckning Omfattningen är svår att förutsäga Konjugeringsreaktioner påverkas minimalt

Läkemedelsmetabolism First pass metabolism Betydelsefull minskning Det totala leverblodföde minskar 40-45 % med stigande ålder Minskat cardiac output Hjärtsvikt minskar leverblodflödet ytterligare Betydelse för flödesberoende läkemedel så kallade högclearanceläkemedel. Tex. Metoprolol, Verapamil får ökad effekt

First pass metabolism Åldersförändringar Förstärkt effekt vid Minskat leverblodflöde Ökad biotillgänglighet för högclearanceläkemedel Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt, leversvikt

Läkemedelsmetabolism Förmågan att inducera enzym finns även i hög ålder Cigaretter, fenytoin

Leverfunktion och effekt på läkemedel Normala leverprover betyder inte automatiskt att läkemedelsmetabolismen inte är påverkad. Nästan alla data baseras på friska äldre och det är svårt att extrapolera till sjuka äldre.

Utsöndring Åldersförändringar Nedsatt njurblodflöde Nedsatt glomerulär filtration (GFR) Nedsatt tubulär sekretion Förvärras ytterligare vid: Hypovolemi, njursvikt Exempel på läkemedel: ACE-hämmare, furosemid, gentamycin, metformin

Renal. Clearance by all renal routes (glomerular filtration, tubular reabsorption, and secretion) decreases with age and is lower in women than in men at all ages. Rosa-kvinnor; Blått-män

Fysiologiska förändringar av njurfunktionen med stigande ålder Glomerulär filtration minskar Serum kreatinin kan förbli oförändrad Ökad effekt av läkemedel som utsöndras via urinen oförändrat eller som aktiv metabolit Tubulär sekretion minskar Ökad risk för ansamling av vissa läkemedel

Njurfunktion Njurfunktionen minskar med stigande ålder. Betydelsefullt för tex: Aminoglykosider Pregabalin, gabapentin (utsöndras oförändrat) Litium Digoxin Dosanpassning utifrån GFR Kreatininclerance kan vara nedsatt även om kreatinin är ”normalt”

Risker med läkemedel till äldre Äldre får lättare biverkningar, Normala doser kan vara för höga Kroniska sjukdomar ökar risken för biverkningar Ökad känslighet för läkemedel som påverkar hjärnan (förvirrade, trötta, ledsna) Blir lättare yra, faller, frakturer (bensköra) Många läkemedel Risk för interaktioner ökad, minskad effekt, biverkningar

Generella principer vid förskrivning av läkemedel till äldre Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp Ta reda på sannolikheten för biverkningar Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten Fatta beslut angående individuell dosering Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar