Onkologisk behandling, betydelsen av prediktiva faktorer och HER2 testning ur klinisk synvinkel Thomas Hatschek

Dödlighet i bröstcancer UK USA Sweden R Peto, modifierad av A Wallgren

Faktorer som bidragit till bättre prognos vid bröstcancer Tidigare upptäckt Mammografi, ökad medvetenhet Bättre diagnostiska metoder Mammografi, punktion Adekvat lokalbehandling Tillkomst av prognostiska och behandlingsprediktiva faktorer Bred användning av medicinsk efterbehandling Hormonell behandling Cytostatikabehandling Herceptin

Dödlighet i bröstcancer UK USA Sweden R Peto, modifierad av A Wallgren

Prognostiska faktorer Tumörstorlek (T) Lymfkörtelstatus (N) Malignitetsgrad/S-fas/andra markörer för tumörproliferation Hormonreceptorstatus HER2/neu

Behandlingsprediktiva faktorer Hormonreceptorstatus HER2/neu (Malignitetsgrad/S-fas) ???

Indikationer för medicinsk behandling av bröstcancer Neoadjuvant = preoperativ Adjuvant = postoperativ Palliativ = ”lindrande”

Hormonreceptorstatus och respons på endokrin terapi ER+ och PgR+ 50-70% ER+ eller PgR+ 30-40% ER- och PgR- 5-10%

Fulvestrant Tamoxifen X ER Estrogen PR

Hormone Synthesis LHRH-agonist LHRH

Hormone Synthesis Aromatase inhibitor Aromatase

Behandlingsalternativ för endokrin behandling LHRH-analoger Goserelin Zoladex® Antiöstrogen Tamoxifen Nolvadex®, Tamoxifen Östrogenreceptorantagonist Fulvestrant Faslodex® Aromatashämmare Anastrozol Arimidex® Letrozol Femar® Exemestan Aromasin® Gestagener MA, MPA Megace®, Provera®

Double-Blind, Randomized, Multicenter Phase IIb/III Study of Neoadjuvant Tamoxifen vs Letrozole 55 centers in 16 countries RANDOMI ZE Tamoxifen 20 mg od SURGERY ER+ and/or PgR+ Postmenopausal Not eligible for BCS Adjuvant therapy at investigator’s discretion A randomized trial was conducted that compared tamoxifen with letrozole as neoadjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with hormone receptor positive breast primary breast cancers that were ineligible for breast conserving surgery. Patients received 4 months of therapy and then underwent surgery. Patients who experienced disease progression could receive subsequent chemotherapy or immediate surgery. Tumor biopsies were obtained at baseline and upon completion of preoperative endocrine therapy to examine the biological basis of responses to tamoxifen and letrozole. Letrozole 2.5 mg od 4 months Eiermann et al. Ann Oncol. 2001;12:1527. 13

Clinical Results Summary for “On-Study Biopsy” Confirmed ER+ and/or PgR+ Cases Letrozole Tamoxifen P Value Confirmed (ER+/PgR+) 124 (100%) 126 (100%) Overall tumor response (CR+PR) Clinical Ultrasound Mammography Breast-conserving surgery Clinical disease progression 74 (60%) 52 (41%) 0.004 48 (39%) 37 (29%) 0.119 This table summarizes clinical and radiological outcomes for patients with tumors that were confirmed to be ER and/or PgR receptor positive in a central analysis of hormone receptor status. For patients receiving letrozole the response rate was 60% and the rate of conversion to breast conserving surgery was 48%. Fewer patients receiving tamoxifen responded (41%) or underwent breast conserving surgery (36%). 47 (37%) 25 (20%) 0.002 60 (48%) 45 (36%) 0.036 10 (8%) 15 (12%) 0.303 1Stratified Mantel-Haenszel chi-squared test Ellis MJ et al. J Clin Oncol. 19:3808-3816, 2001.

Clinical Response in Letrozole vs Tamoxifen in ErbB1- and/or ErbB2+ Cases That Are Also ER+ P Value Odds Ratio Let v Tam Tamoxifen Letrozole Category 0.0789 1.7 (0.9-2.9) 42/100 (42%) 55/101 (54%) ErbB1/2- ER+ 0.0004 28 (4.5-177) 4/19 (21%) 15/17 (88%) ErbB1/2+ Ellis et al. J Clin Oncol. 2001;19:3808.

Clinical Response in Letrozole vs Tamoxifen in ErbB1- and/or ErbB2+ Cases That Are Also ER+ P Value Odds Ratio Let v Tam Tamoxifen Letrozole Category 0.0789 1.7 (0.9-2.9) 42/100 (42%) 55/101 (54%) ErbB1/2- ER+ 0.0004 28 (4.5-177) 4/19 (21%) 15/17 (88%) ErbB1/2+ Ellis et al. J Clin Oncol. 2001;19:3808.

Proliferation - kemoterapi

Cytostatikaterapi Alkylerare (cyklofosfamid) Antimetaboliter (methotrexat, fluorouracil) Mitoshämmare (vincaalkaloider, taxaner) Interkalerande substanser (antracykliner, mitoxantron)

Side effects of chemotherapy Alopecia Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity Local reaction Renal failure Myelosuppression Phlebitis Mucositis Nausea/vomiting Diarrhea Cystitis Sterility Myalgia Neuropathy

Adjuvant terapi Potentiell kurabel sjukdom Mål: Recidivfrihet, förlängd överlevnad Behandling anpassad till individuella förutsättningar enligt dagens kunskap om prognostiska och prediktiva faktorer hög mellan låg

Risknivå Endokrin känslighet Endokrin okänslighet LÅG RISK ER+ och/eller PgR+ Inga lymfkörtelmetastaser Tumörstorlek < 2 cm Grad 1 Ålder > 35 år HER2 0-2 Ingen kärlinväxt Låg tillväxthastighet eller tumörstorlek < 1cm oavsett grad Ej applicerbart INTERMEDIÄR RISK Tumörstorlek > 2cm Grad 2-3 Ålder < 35 år HER2 3+ Kärlinväxt N1-3 och ingen kärlinväxt eller HER2 3+ ER- och PgR- HÖG RISK Lymfkörtelmetastaser 4+ eller N1-3 och HER2 3+ ER- och PR-

Behandlingsmål vid metastaserande bröstcancer i tidigt skede Fördröjning av sjukdomsförloppet Överlevnadsvinst Förbättrad livskvalitet Symtomlindring

>1 år >2 år >4 år ASCO 2002

Medikamentell behandling: Begränsningar och möjligheter Riktad endokrin behandling: Ytterligare förbättringar bara möjliga om prediktionen kan bli ännu bättre Cytostatikaterapi: Utvecklingsmöjligheterna för nya droger begränsade p g a låg specificitet. Högdosterapi ej bättre Målriktad behandling (targeted therapy) mycket lovande, men på sikt endast meningsfullt om målet kan identifieras på individnivå

Behandlingsprediktiva faktorer Hormonreceptorstatus HER2/neu (Malignitetsgrad/S-fas) ???

Estimated probability M77001: estimated survival Herceptin® + docetaxel Docetaxel alone 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 p=0.0002 Estimated probability 18.3 27.7 Of particular note, median overall survival of patients increased from 13.2 months in the docetaxel alone arm to 24.1 months in the combination arm (83% increase). Again this was a statistically significant difference and to put it another way means that patients in the Herceptin®-containing arm lived on average for 11 months longer than those in the docetaxel arm. This difference was seen despite the fact that at least 44% of patients in the docetaxel alone arm crossed over to receive Herceptin® (which would be expected to reduce the difference in survival seen between the two arms). 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months 9.4 months Documented crossover = 44% Marty et al, ECCO 2003

M77001: estimated survival (cont’d) Herceptin® + docetaxel (n=92) Docetaxel alone/crossover (n=41) Docetaxel alone (n=53) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Estimated probability When we look at the survival curves for patients receiving the combination versus patients receiving Herceptin® after docetaxel, versus those receiving docetaxel only there is a clear survival advantage for patients receiving the combination upfront (median survival 24.1 versus 16.4 versus 10.8 months, respectively). 15.3 21.9 27.7 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Months Marty et al, ECCO 2003

Var står vi idag? Herceptinbehandling är etablerad som första linjens behandling vid metastaserande bröstcancer Data för adjuvant behandling är – trots kort uppföljningstid – övertygande Behandlingsperioden adjuvant är fortfarande oklar: 1 år, 2 år – eller 9 veckor?

Nya indikationer för adjuvant behandling med Herceptin HER2 +++, FISH amplif. Adjuvant cytostatikabehandling avslutad inom det senaste halvåret 1 års behandling var tredje vecka Är två år bättre än ett år?

Hög kvalitet och reproducerbarhet av HER2 analyser avgörande viktiga för kliniken ”Traditionella” onkologiska behandlingar uppnår respons mellan 20-50% - baserad på användning av prognostiska faktorer Låg effektivitet av dyra mediciner = ännu högre pris pga oselekterad användning! Månadskostnad Herceptin för en patient, 60 kg, 2mg/kg per vecka: 480 mg. Kostnad enl FASS: 20 336:- skr Identifikation av rätt patientpopulation! Betydligt högre kvalitetskrav jämfört med prognostiska faktorer! Prediktiva faktorer styr valet av terapi med syftet att träffa rätt, dvs. förbättra behandlingsresponsen påverka tiden till sjukdomsprogress om möjligt förbättra överlevnaden

Behov från kliniken Snabb tillgång (<2 veckor) till analysdata när behandling blir aktuellt (gäller både hormonreceptor- och HER2/neu-status) HER2 analyser på primärtumörer, i likhet med hormonreceptorer Analys på metastasmaterial vid behov Hög kvalitet och reproducerbara data Etablerade rutiner och kontaktpersoner

Svenska Bröstcancergruppen   NATIONELLA RIKTLINJER FÖR BEHANDLING AV BRÖSTCANCER Arbetet har genomförts med stöd av Cancerfonden. Version 1,6 Senast ändrat jan 2006 (systembehandling) Svenska Bröstcancergruppen- Swedish Breast Cancer Group Homepage: http://www.swebcg.roc.se/

3. Behandlingsprediktiva faktorer i klinisk rutin Kännedom om mängden ER och PgR används idag också vid val av systembehandling (endokrin eller cytostatisk) vid såväl den primära behandlingen av tidig bröstcancer (adjuvant terapi) som vid spridd sjukdom. Om en patient saknar hormonreceptorer i tumören är hormonell manipulation närmast att betrakta som meningslös. ER och PgR bestäms idag med immunohistokemisk metod i paraffininbäddat material. Tidigare analyserades ER och PgR i fruset material med enzyme immuno assay. Dessa båda analysmetoder har visat sig ge likvärdiga resultat (8). För den immunohistokemiska metoden sätts gränsen för positivitet till >10% infärgade cellkärnor. Antiöstrogenet tamoxifen är fortfarande basbehandling för lågrisk- och mellanriskpatienter. För högriskpatienter definierat såsom lymfkörtelmetastasering eller med överuttryck av HER2 rekommenderades aromatashämmare i 2-3 år efter 2-3 års behandling med tamoxifen. HER2 används också som en prediktiv faktor i samband med behandling med trastuzumab, antikroppar riktade mot denna receptor. Innehåll av HER2 analyseras först med immunohistokemisk metod i paraffininbäddat material. Fall, som klassas som 2+, 3+ eller osäker bedömning, skall omanalyseras med FISH (Fluoroscensce in situ hybridisering). De som är positiva med FISH klassificeras som HER2-positiva. Fall som är negativa med immunohistokemisk metod analyseras inte om med FISH och klassas som HER2-negativa

Ungefär 5-10% av bröstcancerpatienterna har tumörer med samtidig östrogenreceptorpositivitet och överuttryck av HER2/neu genen. Prekliniska data och retrospektiva analyser visar frekvent att patienter med HER2/neu överuttryck har sämre prognos och tamoxifen förefaller fungera sämre (Benz et al. 1993; Borg et al. 1990; Carlomagno et al. 1996; Sjögren et al. 1998) medan andra studier ej kunnat påvisa denna effekt (Berry et al. 2000; Knoop et al. 2001) (Level IV). På basen av två stycken prospektiva och randomiserade studier finner man i den neoadjuvanta situationen att aromatashämmare resulterar i väsentligen fler objektiva remissioner för undergruppen ER+ samt HER2/neu överuttryck jämfört med tamoxifen (Ellis et al. 2001; Smith et al. 2005) (Level II).

NSABP B31/NCCTG N9831 2043/1633 = 3676 HERA 3387 BCIRG 006 3222 FINHER 232 Sammantaget föreligger alltså Level I evidens för den primära endpointen sjukdomsfri överlevnad för de nu publicerade studierna med 1 års adjuvant trastuzumab. Behandlingslängden för adjuvant trastuzumab behöver studeras ytterligare.

Svenska Bröstcancergruppens ställningstagande till… …definition av HER2 2+ och 3+ (IHC): bör kompletteras med FISH test …fall med HER2 3+ IHC men FISH negativ: betraktas som HER2 negativa. Varför? …fall med polysomi: betraktas som HER2 positiva

Sammanfattning Traditionell kemoterapi ersätts av målriktad behandling Behandlingsprediktiva faktorer spelar en växande roll för cancerbehandlingen Reproducerbarheten är avgörande viktig Utvecklingen av nya laboratoriemetoder och nya behandlingsformer kräver ett närmande mellan laboratorium och klinik