Hypertoni och kardiovaskulär sjukdom Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och farmakologi Allmän farmakologi – vad är det? Vad är farmakologi? Fysiologi – kemi – patologi – samhällsfarmaci Syfte få en helhetssyn Veta var info finns att söka Tolka farmakologisk info En vecka, föreläsningar, seminarieuppgift, tillämpning i laboration

Farmakologiska principer vid hypertoni Sjukdomsbakgrund och riskfaktorer Behandlingsmål Behandling Läkemedelsbehandling Annan behandling Läkemedelskategorier Verkningsmekanism Viktigare biverkningar

Vad är hypertoni? Table 1. Definitions and Classification of Blood Pressure Levels (WHO) CATEGORY SYSTOLIC DIASTOLIC (mmHG) (mmHg) Grade 1 Hypertension ("mild") 140-159 90-99 Grade 2 Hypertension ("moderate") 160-179 100-109 Grade 3 Hypertension ("severe") ≥180 ≥110 Isolated Systolic Hypertension ≥140 <90

Blodtryck Blodtryck (BP) bestäms av hjärtminutvolym (CO) och perifer resistens (PR) preload - venöst återflöde afterload - perifer resistens

Prevalens 25 % av befolkningen i Sverige drabbas Kardiovaskulär sjukdom vanligaste dödsorsaken i Sverige Farmakabehandling av hypertoniker ökar 10 % 1980 27 % 1991 55 % 1997 Enbart 40-50 % av behandlade < 140/90 (SE, UK, AUS) Global prognos: kardiovaskulär sjukdom 4:e vanligaste dödsorsaken år 2020

Vad är orsaken? Primär (essentiell) Sekundär Renala Endokrina Övriga

Att förebygga kardiovaskulär sjukdom såsom Behandlingsmål Att förebygga kardiovaskulär sjukdom såsom Stroke Hjärtinsufficiens Kranskärlssjukdom Delmål: Sänka <90 mmHg Eliminera riskfaktorer

Minskning av stroke-dödsfall

Riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom Hypertoni Tidigare kardiovaskulär sjukdom Njursjukdom, Diabetes mellitus Höga LDL, totalkolesterol och fibrinogenvärden Obesitas, Fysisk inaktivitet Rökning, Alkohol Övriga - såsom ålder, kön, ärftlighet, psyko-sociala

Prognospåverkande faktorer Riskfaktorer Organskador (Target organ damage =TOD) Ögonbottenförändring Vänsterkammarhypertrofi Kärlsjukdom ex aneurysm Associerade kliniska tillstånd (ACC) Aterosklerossjukdom Diabetes mellitus Mikroalbuminuri

Strategi för riskbedömning

Fortsatta kontroller, överväg läkemedel* Behandlingsgång Hypertoni DBT≥90 mmHG ≥105 mmHG 90-104 mmHg Livsstil Läkemedel Livsstil 3 mån 90-99 mmHG 100-104 mmHG Livsstil 6 mån Livsstil Läkemedel 90-94 mmHG 90-94 mmHG *beroende av riskfaktorer Fortsatta kontroller, överväg läkemedel* Överväg läkemedel*

Behandlingseffekter

Farmakologiska möjligheter Reduktion av CO Reduktion av PR Hämning i Vasomotorcentrum

Alfa2-agonister Alfa2-agonister Alfa2-agonister Betablockare CNS Alfa2-agonister Baroreceptorer Alfa2-agonister Alfa2-agonister KÄRL HJÄRTA Betablockare Alfa1-antagonister Perifer resistens Hjärtminutvolym Ca-antagonister AII-antagonister Blodvolym Diuretika Diuretika Arteriellt tryck Hydralazin Na utsöndring Renalt blodflöde Betablockare NJURE Aldosteron LUNGA Renin BINJURE ACE ACE-hämmare Angiotensinogen Angiotensinoge AI AII

Hämning i Vasomotorcentrum Alfaagonister ”false transmitter”

Reduktion av PR Direkta vasodilaterare Indirekta vasodilaterare Kalciumantagonister Diuretika AngiotensinIIrec. antag. Alfaantagonister Hydralazin Organiska nitrater Indirekta vasodilaterare ACE-hämmare Betablockare

Reduktion av CO Betablockare (Diuretika) (Kalciumantagonister)

Läkemedelskategorier vid hypertoni Förstahandsmedel Diuretika ACE hämmare Andrahandsmedel Kalciumantagonister Betablockare Angiotensin II receptor antagonister Övriga Alfaantagonister Alfaagonister

Renin - tryck i afferent arteriol - Na/Cl- i macula densa-celler - sympatikus och beta1

+/-

ACE hämmare/AT1-blockare Angiotensin 1 analog - hämmar angiotensin 1 spjälkning (ACE-hämmare) AT1-receptorblockerare (AT1-blockare) Reverserar hjärtmuskelhypertrofi Biverkningar: Initial hypotension, hosta (ACE-hämmare)

Angiotensinogen Renin Angiotensin I ACE Angiotensin II Alternativa vägar (chymase bl.a.) Bradykinin AT1-rec (TPR, H2O-retention)

Diuretika Volym? [Na+] i glatta muskelceller? Maximal blodtryckssänkning vid lägre doser än för diures. Tiazider Distala tubuli, secerneras i prox tubuli Metabola biverkningar Loopdiuretika Ascenderande Henly’s slynga, vid nedsatt njurfunktion Ototoxiskt Kaliumsparande Aldosteronantagonist förutsätter aldosteronaktivitet

Nefronet Na+ H+ 65% Na- 10% Na återupptag 25% Na Kaliumsparande Cl- K+ Nefronet 65% Na- återupptag 25% Na 10% Na Loopdiuretika Tiaziddiuretika Kaliumsparande diuretika

P S P Na+ K+ Cl- K+ Na+ Loopdiuretika Tiaziddiuretika Na+ K+ Cl- Lumen (urin) P S Tiaziddiuretika Na+ Cl- Lumen (urin) K+ P Na+ Lumen (urin) K+ Spironolakton Amilorid

Betablockare Oselektiva betablockare Selektiva beta1-blockerare Minskar CO, renininsöndring, central effekt Ex biverkningar: Metabola biverkningar, mardrömmar, trötthet, extremitetskyla

Ca2+-antagonister Sänker PR, afterload > preload Varierande grad av negativ kronotropi och inotropi Hjärtselektiva, intermediera och kärlselektiva Biverkningar ex: Takykardi (kärl-selektiva), förstoppning, ankelödem Ingen effekt på njurfunktion - inga laboratorieprov

Jämförelse mellan olika antihypertensiva läkemedel avseende metabola bieffekter

Läkemedel Tilläggsindikation Möjlig kontraindikation   Läkemedel Tilläggsindikation Möjlig kontraindikation Diuretika Hjärtsvikt Diabetes Systolisk hypertoni   Beta-blockerare Ischemisk hjärtsjukdom Astma, KOL Sekundär profylax efter hjärtinfarkt Perifer kärlsjukdom ACE-hämmare Hjärtsvikt Graviditet Diabetesnefropati Misstanke om njurartärstenos Mikroalbuminuri Calciumantag. Angina pectoris Hjärtsvikt Systolisk hypertoni Perifer kärlsjukdom Alfa-blockerare Prostatahypertrofi   A-II-antagonister Biverkningar med andra läkemedel, Graviditet angioödem Misstanke om njurartärstenos

Tillstånd som påverkar valet av antihypertensivt läkemedel

Jämförelse mellan två eller flera antihypertensiva läkemedel *Diuretika jämfört med beta-blockerare: ingen säker skillnad.   *ACE-hämmaren har visats vara lika effektiv som diuretika och beta-blockerare för att minska risken för CVD morbiditet och mortalitet. *ACE-hämmaren enalapril och Ca-antagonisten felodipin jämfört med diuretika och beta-blockare hos äldre (70-84 år): alla medlen har visats vara lika effektiva för att minska risken för CVD mortalitet och morbiditet.  *Ca-antagonisten diltiazem jämfört med diuretika och beta-blockerare: ingen skillnad beträffande risk för CVD mortalitet, hjärtinfarkt eller hjärtsvikt.