Vilka lätta cellförändringar behöver utredas Vilka lätta cellförändringar behöver utredas? Värdet av HPV test i sekundärscreening Irene Silverloo (1), Bengt Andrae (2) and Erik Wilander (1) (1) Enheten för Klinisk Patologi och Cytologi (2) Kvinnokliniken, Gävle sjukhus. Romantica April 2008

Gynekologisk cellprovskontroll i Sverige Alla kvinnor mellan 23 och 60 år inviteras – om inget cellprov tagits inom de tre senaste åren. Uppgifterna fås från befolkningsregistret och morfologiregistret (cellprover och vävnadsprover) i varje län. Kallelserna skickas ut från laboratoriet Cellproverna tas av barnmorskor. Spontan screening är integrerad - provtagna kvinnor besväras ej med kallelser innan det är dags. Nationell täckning är knappt 80% (70-89%) Överscreening (onödiga prover) är mindre än 17%

Cervixcancermorbiditeten är en restsjuklighet Incidensen har gått ner 67% på 40 år 410 cancerfall per år nu. 63% av alla fall (81% av de avancerade fallen) har inte lämnat prov inom rekommenderat intervall. 8% (n=31) av alla cervixcancerfall, (3% (n=5) av de avancerade fallen) har haft ett atypiskt cellprov (huvudsakligen ASCUS) – som ej följts av en gynekologisk bedömning med kolposkopi och biopsi

Nationell audit av cervixcancer i relation till screeninghistorik i Sverige Mörkgröna - avancerade Ljusgröna - lokaliserade Vita - mikroinvasiva Ny teknologi Känsligare metoder Möjlighet till automaitisering Förebygga i tiigar steg med vaccination Ej screenade Normal screening Atypiska ingen biopsi Atypiska m biopsi Tidigare CIS

Tvåsidigt problem 25000 kvinnor (4% av de screenade) har haft ett onormalt cellprov i primär screeningen. Hälften av dem har ASCUS (”svårvärderad skivepitelatypi”) Två strategier har använts i den situationen: 1. Upprepat cellprov – bara positiva har remitterats – 31 cancer fall missas årligen i Sverige. 2. Alla med ASCUS remitteras till kolposkopi och biopsi – cirka 8000 av dessa är negativa (= ingen precancer). Många kvinnor oroas, stor resursåtgång.

Varför ska man testa för onkogena typer av Humant PapillomVirus? HPV är en ytterst vanlig sexuellt överförd infektion. Livstil har betydelse men är inte användbart för screening. De allra flesta av oss har haft en sådan infektion i ungdomen. En cellförändring föregås alltid av en HPV infektion som inte har läkt ut. Att HPV testa alla leder till fler utredningar än vi gör nu. Har man en CIN2-3 finns ingen anledning att testa Många lätta cellförändringar är inte precancerösa. Man kan inte förutse vem som utvecklar precancerösa cellförändringar (CIN2-3) - och man kan inte utreda alla med kolposkopi och biopsi. Men… HPV-testet kan tänkas hjälpa oss att se vilka lätta förändringar som kan tänkas ha en CIN2-3.

Alternativet som studerats – HPV i sekundärscreening Kan möjligen avgöra om en kvinna ASCUS - behöver remitteras till kolposkopi - eller om hon säkert kan återgå till rutinscreening. Frågeställningar: Kan HPV-negativa kvinnor återgå direkt till treårigt screeningintervall eller behövs ett extra test? Kan screeningsystemet hålla reda på och differentiera mellan frikända kvinnor och kvinnor med kvarstående risk?

Vår studie 197 konsekutiva kvinnor med ASCUS i organiserad screening Medelålder 39 år, range 21– 60 år Ny provtagning med Cellprov och HPV-test (hc2). Provet tas av barnmorska.

Tester in sekundär screening - fyra kategorier a) Cyt+/HPV+, b) Cyt-/HPV+, c) Cyt+/HPV- d) Cyt-/ HPV-. Grupp d - (dubbelnegativa) återgick till rutinscreening. Grupperna a-c remitteras till kolposkopi Testresultaten blindades för kolposkopisten - biopsi och ett cervixskrap togs i samtliga fall. Alla cellprover och HPV-resultat sparas i morfologidatabasen för långtidsuppföljning.

Resultat Antal CIN 2-3 Kategori fall % a) Cyt + HPV + 58 24 41% -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- a) Cyt + HPV + 58 24 41% b) Cyt - HPV+ 41 8 20% c) Cyt + HPV - 9 0 0% d) Cyt - HPV – 89 - - --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Totalt 197 32 16% Alla fall med höggradig dysplasi (CIN2-3) återfanns i de HPV positiva grupperna Bara hälften av kvinnorna behövde remitteras till kolposkopi

Åldrar HPV+ och CIN2-3 ASCUS i åldrarna under 30 - är HPV positiva i 73% ASCUS över 50 år - är HPV positiva bara i 19%.

Åldersfördelning Ålder Antal fall Antal HPV+ Antal CIN2-3 CIN 2-3 /HPV+ < 30 59 43 12 12/43 28% 30-39 42 27 14 14/27 52% 40-49 54 21 5 5/21 24% > 50 8 1 1/8 13% Totalt 197 99 32 32/99

Sammanfattning av resultaten Tillägg av högrisk-HPV-test i sekundärscreeningen leder till ökad sensitivitet för CIN2-3 i histopatologi med 33%. p=0.01 Ökad sensitivitet i alla åldrar, jämfört med upprepade cellprover. Bland kvinnor över 50 år ökade både sensitivitet och specificitet med HPV-test jämfört med enbart upprepad cytologi.

Diskussion Sverige är antalet cancerfall fall som missas med upprepat cellprov efter ASCUS relativt lågt - men antalet onödiga kolposkopier vid direktremiss är högt Sekundär screening med HPV ger möjlighet att reducera bägge siffrorna. Men…. Tillägg av den nya teknologin måste implementeras klokt för att inte öka arbetsbelastningen. Att testa kvinnor under 30 år med HPV kan medföra risk att många behöver kontrolleras i onödan

Vi måste hålla reda på vilka som är testade – till det kan vi använda morfologidatabaserna För att administrera screeninginvitationerna - och uppföljningen efter behandling av cancerförstadier Detta sker redan nu – men vi behöver gå vidare… HPV-tester kan integreras in databasernas tabeller - men det behövs programmering. Kombinerad information om cytologi, histopatogi och HPV kan automatiskt avgöra om en kvinna kan fortsätta med rutinscreening och minimera behovet av kolposkopi. Sådana intelligent integrerade databaser är nödvändiga för att implementera och evaluera introduktionen av ny teknologi i cervixcancerpreventionen.