Philadelphia-negativ B- och T- ALL Historik, behandlingsprogram, läkemedel och något om biverkningar Helene Hallböök

Philadelphia positiv ALL Korrekt diagnos ALL Philadelphia positiv ALL TKI palliation Cytostatika + TKI Cytostatika+ TKI +allogen hSCT Philadelphia -negativ ALL yngre/medel SR/IR Cytostatika 2 - 2.5 år HR Cytostatika + allogen hSCT Philadelphia- negativ ALL äldre Cytostatika 2-2.5 år Philadelphia-negativ ALL palliation Burkitt leukemi

Fråga: När började behandlingen av ALL På 1930-talet? På 1940-talet? På 1950-talet? På 1960-talet?

Fråga : hur är naturalförlopp vid ALL 30% 1 års överlevnad 20% 1 års överlevnad 10% 1 års överlevnad Ingen 1 års överlevnad

Medicine: September 1962 - Volume 41 - Issue 3 - ppg 163-225

ALL – lite om historik Leukemi = Vitt blod = slutstadie av sjukdomen kraftfull leukocytos Mikroskopi studier Virchow och Bennet 1855 (kronisk leukemi) Ehrlich ca 1880 olika sorters vita Från 1948 första behandlingsförsök med folsyraantagonist och 1949 corticostroider, 1952 6-mercaptopurin Kortvariga svar men alla avled trots behandlingen

Ständig utveckling av behandlingen Mellan 1970-80 utvecklas flertal cytostatika med god effekt mot ALL Ökad kunskap hur man kan kombinera dessa läkemedel Högre doserna av vissa läkemedel Med samma läkemedel kraftfullt förbättrad prognos Samma läkemedel ger bot idag! Nya läkemedel på väg in men förbättringen har skett med klokt användande av ”gamla” läkemedel

Genes?? Vuxna: Strålning? Kemikalier?? Virala infektioner (CMV, EBV, andra HHV) ??? OKÄND GENES! Barn: Genetiska faktorer (Mb Down, Recklinghausen) Infektioner ± ?? Marternella infektioner Strålning? Kemikalier? Blandad bild! OFTA OKÄND GENES!

Genes?? Genetisk känslighet! Vuxna: Strålning? Kemikalier?? Virala infektioner (CMV, EBV, andra HHV) ??? OKÄND GENES! Barn: Genetiska faktorer (Mb Down, Recklinghausen) Infektioner ± ?? Marternella infektioner Strålning? Kemikalier? Blandad bild! OFTA OKÄND GENES!

Riskfaktorer för att insjukna i ALL? För de allra flesta finns inga säkra, identifierbara, riskfaktorer Spekulationer finns om tidigare infektioner kan ha betydelse För enstaka patienter kan ärftliga/genetiska faktorer ge ökad risk för insjuknade av ALL (Downs syndrom mfl samt indicier om familjära varianter ETV6, GATA3, TP53 mfl, Cancer Sci. 2016 Jun; 107(6): 721–725) Vissa ärftliga sjukdomar (fr.a. Down) har betydelse för val av behandling!

Terapirelaterad ALL “t ALL” Oklar genes Oklar litteratur och definition mellan sekundär och terapi-relaterad Möjlig korrelation med genetisk disposition Oklar frekvens, troligen 5-10%, Ganzel Br J Haematol. 2015 Jul;170(1):50-5. Olika publikationer visar “normal” fördelning av cytogenetiska förändringar eller överepresentation av MLL rearrangerad ALL Oklart om prognosen är förändrad kontra “de novo” ALL Oklart om en annan behandling bör ges

Hur behandlar vi i Sverige?

Är behandlingen samma hos oss som i övriga världen? Nej! Konsensus saknas vad gäller Behandlingsregimer Vilka typer av protokoll som vuxna tolererar och har nytta av (pediatriska behandlingsregimer kontra regimer framtagna speciellt för vuxna patienter) Exakt vilka patienter som har nytta av allogen hSCT Konsensus finns vad gäller Vilka läkemedel som är effektiva i behandlingen Att en TKI bör användas som del av behandling av Philadelphia-positiv ALL

I väntan på korrekt diagnostik inkluderande svar på BCR-ABL Möjlighet ge förfas behandling Består steroider, eventuellt i kombination cyklofosfamid Används ofta i vuxenprotokoll Mer sparsamt i pediatriska protokoll Fördel : ger tid till diagnostik och stabilisering av patienten Nackdel: Kan bli en låååång behandling med steroider samt att pediatriska data finns att sämre behandlingsresultat finns i vissa situationer

Varför skiljelinje mellan Philadelphia-positiv och negativ (och inte mellan B och T?) Just nu finns inga specifika läkemedel som är godkända för primär behandling av enbart B- eller T-ALL Som ni vet finns TKI vid Philadelphia-postiv ALL Kartan kommer att ändras då nya markörer och nya läkemedel tillkommer i primärbehandling! Flera läkemedel finns nu vid recidivbehandling – kommer troligen få indikation primärbehandling inom kommande 5(?) års period Flera nya genetiska markörer kan göra att gamla läkemedel får nya användingsområden.

Riskklassificering För återfallsrisk MRD-utvärdering vid tidig och sen tidpunkt Genetiska markörer För hög risk behandlingsrelaterade komplikationer Ålder! Co-morbiditet Övriga genetiska sjukdomar

MRD bör troligen bedömas i ljuset av genetiska markörer (och immunfenotyp) Genotype-Specific Minimal Residual Disease Interpretation Improves Stratification in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia David O’Connor J Clin Oncol. 2018 Jan 1; 36(1): 34–43

Behandling av yngre patienter med ALL Fråga vad är yngre när man diskuterar ålder vad gäller vuxen ALL?

Behandling av yngre patienter med ALL Fråga vad är yngre när man diskuterar ålder vad gäller vuxen ALL? Konsensus saknas! Ibland används begreppet AYA (adolescent and young adults) men definition saknas Nedre åldersgräns 16 eller 18 år Övre åldersgräns (21), 25, 30, 40 (eller 45) år I vissa länder finns speciella AYA kliniker (UK och Frankrike föregångare) då ofta behandling 16-25 år

Behandlingsresultat NOHPO ALL 2008 för 18-45 år 5 år overall survival 18-45 år 78 (95%CI 72-84)% Toft et al

Färre vuxna patienter har mkt gott behandlingssvar dag 29 + avsaknad av genetiska högriskmarkörer. Betydligt fler har högrisksjukdom

Induktionsbehandling En vanlig induktionsbehandling vid ALL består av “3 drug” eller ”4 drug” induktionsbehandling De läkemedel som är aktuella är: Kortison Vincristine Antracyklin Asparaginase Samt intratekal förebyggande behandling (vi återkommer till det)

Induktion NOPHO ALL 2008: B-ALL

Induktion NOPHO ALL 2008 T-ALL och B-ALL med WBC >100 x 109/l

Kortison = glukokortikoider Används här för att åstadkomma tumör-cells död = är cytostatika! Kan användas även i förfas = risk lysering av ALL celler från första tablett!! Predisolon - något mindre effektivt men bättre biverkningsprofil Dexamethason - visat högre effektivitet, fr.a. vid T-ALL och högrisk sjukdom. Ger högre risk för induktionsdöd

Vi saknar ibland respekt för steroider och till del för induktionsbehandling – patienterna mår ofta relativt väl… RISK ATT UNDERSKATTA KOMPLIKATIONER OCH RISK FÖR / INITIALSKEDE AV BL.A. INFEKTIONER Steroidtest (7 dagar med predisolon + 1 i.t injektion av metotrexate) kan hos barn fungera som “MRD” och prediktera de 90% som har högst chans till långtidsöverlevnad

Vinkristin – oncovin. Vinkaalkaloider Mitoshämmare Ingår i all ALL behandling OBS! Letalt om det ges intratekalt. I många protokoll ges det samma dag som intratekal behandling. Ge som kortinfusion istället för injektion = omöjligt att av misstag ge intratekalt

Antracyklin – här doxorubicin, kan vara daunorubicin Olika scheman finns (och för barn med standardrisk leukemi kanske det inte behöver ges i induktion). Ingår inte alltid i 3 läkemedels-induktion (för barn under 10 år) Biverkningar Neutropeni = ökar risk för infektioner! Tänkt på kombinationen med steroider GI-symtom: illamående, kräkningar, diarre, leverpåverkan Hjärttoxicitet – fra vid hög totaldos och som långtidsbiverkan (hjärtsvikt) Trend att försöka minska fr.a. för barn med ALL

Induktionsbehandling är nu given systemiskt Intratekal behandling ingår i alla protokoll från behandlingsstart Ca 5-8 % har CNS sjukdom vid diagnos Mycket hög risk CNS recidiv om ej bra CNS riktad terapi ges (historiskt upp mot 1/3 av patienterna) (Förebyggande) behandling består av Intratekalt metotrexate alternativt metotrexate, cytarabine och steroider Asparaginase Senare i behandling ges ofta systemiskt: högdos metotrexate och högdos cytarabin

Lp får aldrig göras diagnostiskt utan att intratekalbehandling ges samtidigt! Lp vid diagnos med samtidig stickblödning (på den tid som ej intratekalbehandling gavs samtidigt som första lp) ger signifikant högre relapsrisk Lp med stickblödning kanske fortfarande ger ökad relapsrisk – men ej lika tydliga studier I vissa protokoll anges att endast erfaren läkare ska göra första lp När narkosläkare lägger spinaler “tar” inte alltid bedövningen – i analogi kan man misstänka att vi inte ger läkemedlet på rätt plats

Neurologisk toxicitet som är vanligast under induktion Samband med cytostatika t.ex. metotrexate (intratekalt eller systemiskt) men vanligast beskrivet vid kombinationskemoterapi som CHOP (och cisplatin/carboplatin, cytarabine, m.fl.) Fåtal dödliga, de flesta utan restsymtom Fler ovanliga toxiciteter finns; ”ej posteriora”- encephalopatier, myeliter, perifer nervpåverkan (vanligt)

Neurologisk toxicitet forts PRES Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (3% totalt under ALL behandling) Huvudvärk, kramper, förändrad syn, medvetandesänkning, lethargi Riskfaktorer att drabbas under behandlingen – bl.a högt blodtryck, steroider, hypomagnesemi (calcineurin hämmare) Vanligast under induktionsbehandlingen Sänk blodtrycket och se till att ej övervätskad!

Patienten har nu gått igenom induktionsbehandling Hur ska vi fortsätta behandlingen? Vilka faktorer ska vi överväga? Just nu behandlar vi en ung patient

Behandlingsprotokollet styr riskklassificering! MRD “end of induction” vanligen ca 1 mån efter behandlingsstart : <0.1% eller 0.01% eller true negative (eller beroende på genetik) MRD “post consolidation” vanligen ca 60-80 dagar efter behandlingsstart : <0.1%, <0.05% eller 0.01% eller true negative (eller beroende på genetik) Genetik BCR-ABL vanligen speciella protokoll I nästan alla protokoll: Högrisk (ej standardrisk) om MLL, hypodiploidi, Ibland även t(1;19), iAMP21 Under diskussion BCR-ABL1 –like och IKAROS-plus samt t(17;19) Vuxenprotokoll har ibland kvar LPK > 30/100 x 109/l, CNS sjukdom och ålder över 30 år

Efter induktionsbehandling – konsolidering Fortsatt behandling med ALL aktiva läkemedel I många protokoll ges något/några läkemedel varje vecka Högdos metotrexate och hög/medelhög dos cytosar ingår ofta, ger bra effekt även för CNS Nya data visar/antyder att cytosar är viktigt vid MLL

Och därefter 1-2 re-intensifieringar

Till sist underhållsbehandling Är 2 års behandling verkligen nödvändig?

Till sist underhållsbehandling Är 2 års behandling verkligen nödvändig? Ja! Förkortad underhållsbehandling ger högre återfallsrisk (GMALL studie = tysk vuxenstudie) Är 2.5 års behandling nödvändig – mer tveksamt

PuriNethol (6-merkaptopurin) och metotrexate PuriNethol tas dagligen. Till kvällen och utan mjölk! Metotrexate veckodos Styrs efter LKP! LPK 1.5 – 3 x 109/l eftersträvas (neutrofila 0.5 – 1.5 x 109/l) TPMP heterozygoti viktigt upptäcka

Varför inte allogen eller autolog hSCT för standardrisk och intermediärrisk patienter? Anthony H. Goldstone et al.. "In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993)." Blood 111, no. 4 (2008): 1827-1833.  Rapport ALL 2017

Grundprotokoll har stor betydelse för studieresultat Inkluderade Åldrar hSCT indikationer Grundprotokoll Selektionsmekanismer för deltagande i behandlingsprotokoll/studier Philadelphia-negativ B- och T-ALL Vi använder komplicerade kemoterapi protokoll som sträcker sig över 2.5 år. Endast de som svarar dåligt på kemoterapi (och som inte har svår samsjuklighet) föreslås allogen hSCT i primärbehandlingen

Behandling av Philadelphia-negativ ALL 45-65 år NOPHO ALL 2008 med dosreduktioner OBS! Registrering av patienten skall ske både till INCA samt till NOPHOs databas, åtminstone med grunddata och relaps (helst också toxicitet) Möjlighet utvärdera tillsammans med patienter behandlade i övriga nordiska / baltiska länder

Philadelphia-negativ ALL – behandling av ”något äldre” patienter (biologisk ålder 65- 75 år) Hög dödlighet de första 60 dagarna av behandligen då mer intensiva scheman ges Tendens att “underskatta” infektionsbenägenheten av kombinationen av steroider och antracykliner Ändrad rekommendation med syfte att minska toxicitet och tidig död och därmed kunna få fler patienter I remission och överlevnad Protokollet riktar huvudsakligen in sig på att ge långtidsöverlevnad för patienter med sjukdom utan högriskkriterier

Behandlingsprinciperna är desamma som för yngre patienter men med de-escalering av doser

Behandling av “äldre- äldre” patienter Palliativ behandling Undvik toxicitet Om behandlingsvar fås: överväg att ge CNS profylax. Underhållsbehandling med 6-Merkaptopurin och metotrexat kan förlänga tid till återfall

Tvärsnitts myelit – transverse myelitis Mycket ovanligt förekommande efter kemoterapi (högdos cytarabine, mtx och vincristine misstänks kunna bidra) Ev relaterat strålning Leukemi – infitration Infektioner, herpesgruppens virusar överrepresenterade men flertal opporturnistiska infektioner beskrivna