Visceral perception – grundläggande smärtmekanismer 4 december 2017 Ernst Brodin, Institutionen för Fysiologi och Farmakologi, Karolinska Institutet

Definition av smärta ”Smärta är en obehaglig, sensorisk och emotionell upplevelse associerad med faktisk eller potentiell vävnadsskada eller som beskrivs i termer av sådan skada” International Association of the Study of Pain (IASP)

Fyra huvudtyper av smärta hos människa – en traditionell och ofta kritiserad men fortfarande använd uppdelning Nociceptiv smärta – ett normalt nervsystem svarar på stimuli som skadar eller hotar skada vävnad. Neuropatisk smärta – smärta pga skador/sjukdomar i nervsystemet självt (perifert eller centralt) – ofta svår att behandla – exempel: fantomsmärta efter amputation av en extremitet, smärta i samband med diabetes, MS, AIDS och stroke samt trigeminusneuralgi. Idiopatisk smärta – smärta med oklart neurobiologiskt underlag – allt mer tyder på att en störd balans mellan centrala smärtfaciliterande och smärtinhiberande mekanismer är en väsentlig orsak vid flera tillstånd som tidigare hänförts till denna grupp – t ex fibromyalgi och långvarig smärta efter pisksnärtskada. Psykogen smärta – smärta som uppkommer av enbart psykiska orsaker – t ex psykoser och svåra depressioner.

Exempel på en nyare modifierad uppdelning av smärttillstånd i olika kategorier Nociceptiv smärta Perifer neuropatisk smärta Central neuropatisk smärta Centralt störd smärtmodulering – t ex fibromyalgi och långvarig smärta efter pisksnärtskada. Idiopatisk smärta Psykogen smärta

Exempel på andra ”smärt-beteckningar” från olika utgångspunkter Inflammatorisk smärta Dysfunktionell smärta Cancersmärta Ischemisk smärta Postoperativ smärta ”Ryggont” Huvudvärk Visceral smärta

Nociceptiv jämfört med inflammatorisk smärta Woolf, 2010

Neuropatisk jämfört med dysfunktionell smärta Woolf, 2010

Går det att skilja på att ”ha ont i kroppen” och att ”ha ont i själen”, dvs mellan fysisk och psykisk smärta? Ofta ”en oskiljaktig blandning” som avgör graden av lidande. Kroppslig smärta har i princip alltid en emotionell komponent. Vid kronisk kroppslig smärta finns också en påtaglig samsjuklighet med depressions- och ångest-tillstånd – samverkar och förstärker ofta varandra. Ibland kan en emotionell smärta vara den primära orsaken till kroppslig smärta. Multidimensionell smärta kräver multidimensionell behandling!

Det finns ett möjligt neurobiologiskt underlag till varför vi talar om att det ”gör ont” och att vi ”blir sårade” både när det gäller kroppslig och emotionell smärta. dACC = dorsal Anterior Cingulate Cortex AI = Anterior Insula Eisenberger 2012

Enkel modell: smärta vid social uteslutning i dator Social uteslutning vid ”Cyberball game” leder till aktivering av områden i hjärnan som även aktiveras vid fysisk smärta (fMRI) . dACC = dorsal Anterior Cingulate Cortex AI = Anterior Insula Eisenberger 2012

2012 2013 2014

Nociceptorer Med nociceptorer menas de fria perifera nervändarna till smärtkänsliga primära sensoriska neuron. Ibland avses dock hela det smärtkänsliga neuronet med ordet ”nociceptor”

Typer av nociceptorer Unimodala Mekanonociceptorer – fyrar vid kraftig mekanisk stimulering som hotat att skada vävnaden. Termonociceptorer – fyrar > 42 ºC eller < 17 ºC. Kemonociceptorer – känsliga för H+, K+, serotonin, bradykinin etc. Polymodala nociceptorer – kan reagera på alla typer av nociceptiv stimulering. Tysta nociceptorer – nervändslut som normalt inte fyrar vid mekanisk eller termisk stimulering men som aktiveras kemiskt vid inflammation och då kan svara på mekaniska och termiska stimuli.

Perifera sensoriska nociceptiva fibrer

Olika typer av primära afferenta nervfibrer

Perifera sensoriska nociceptiva fibrer är extremt heterogena med avseende på innehåll av transmittorer, receptorer, jonkanaler etc – dessutom föränderliga! Bennaroch 2015

Perifera nerver som förmedlar visceral smärta

Omkoplingar från C- och Aδ-fibrer i Rexeds laminae neuro4e-fig-10-03-2r.jpg

Signalsubstanser i dorsalhornet – exempel: Från nociceptiva primärafferenter: glutamat och substans P – glutamat som verkar på AMPA-receptorer har sannolikt störst betydelse för ”normal” / nociceptiv smärt-transmission medan glutamats verkan på NMDA-receptorer och substans P:s på NK1-receptorer har mest betydelse för faciliteringen av smärt-transmissionen vid kraftig stimulering (jfr wind up och long term potentiation). Från lokala interneuron: GABA, glycin och enkefaliner – samtliga med hämmande effekt på smärt-transmissionen.

Sensitisering vid skada/inflammation och skillnaden mellan allodyni och hyperalgesi Stimulus Intensity Innocuous Noxious Pain Sensation 100 Skada Hyperalgesia Normal Allodynia

Två former av hyperalgesi Primär hyperalgesi – uppstår mycket snabbt i själva skadeområdet – beror på en sensitisering av de perifera nociceptorerna. Sekundär hyperalgesi – i den intakta vävnaden intill det skadade hudområdet – beror på sensitisering av neuron på spinal nivå (och sannolikt även supraspinalt) – ger ökad känslighet för ffa mekanisk retning.

Substanser som kan aktivera/sensitisera nociceptorer perifert: Prostaglandiner (PGE2) och leukotriener Bradykinin Histamin Serotonin Vätejoner (H+) Kaliumjoner (K+) Cytokiner – TNFα, interleukin-1β etc (vissa cytokiner kan dock ha hämmande inverkan och verka antiinflammatoriskt) Neurotrofa faktorer som nerve growth factor (NGF) m fl. ATP och adenosin Kväveoxid (NO)

Substanser som kan hämma/desensitisera nociceptorer perifert: Opioidpeptider – frisätts från immunceller – peptidsyntes i immunceller och receptorer på nociceptorer uppregleras vid inflammation. Endocannabinoider – t ex anandamid.

Mekanismer för perifer sensitisering vid inflammation Brodin et al 2016

”Transient Receptor Potential” (TRP)-kanaler i perifera sensoriska neurons cellmembraner Moran et al 2011

Exempel på möjliga mekanismer för sensitisering på spinal nivå: Ökning av antalet natriumkanaler i primärafferenterna. Ökad frisättning av exciterande signalsubstanser och/eller minskad frisättning av hämmande signalsubstanser. Ökning av antalet receptorer för exciterande signalsubstanser på dorsalhorns-neuronen. Minskad descenderande inhibition. Ökad descenderande facilitering. Aktivering av mikroglia och astrocyter – frisättning av smärtmodulerande mediatorer.

Mekanismer för central sensitisering Brodin et al 2016

Visceral smärta har vissa särdrag jämfört med smärta från exempelvis hud och muskler Mer diffus och sämre lokaliserad Ofta förlagd till fel plats – ”refererad” Förenad med extra starka emotionella och autonoma reaktioner Utlöses av delvis andra stimuli som inte alltid är kopplade till vävnads-skada – t ex kan ”måttlig” uttänjning av tarmväggen framkalla stark smärta, medan det omvänt kanske inte känns om vävnaden krossas.

Refererad smärta I

Refererad smärta II

Refererad smärta III

Refererad smärta IV – jämförelse normalt vs IBS

Anatomiskt underlag till refererad smärta I

Anatomiskt underlag till refererad smärta II

Bansystem som förmedlar diskriminativ smärt- och temperaturupplevelse från kroppen förutom ansiktet

Visceral smärta – ascenderande och descenderande modulerande system

Bansystem i dorsalkolumnsystemet förmedlar också visceral smärta

Lesion av mediala delarna av dorsal- kolumnerna vid svår inälvssmärta neuro4e-box-10-c-3r.jpg

Bansystem som förmedlar affektivt färgad smärta

Visceral smärta – ascenderande och descenderande modulerande system

Det anterolaterala systemet ger input för både sensorisk diskriminativ och affektiv smärta

Descenderande smärtmodulerande system

Visceral smärta – ascenderande och descenderande modulerande system

Descenderande smärtmodulerande system - översikt

Mycket talar för att supraspinala mekanismer är viktiga för smärtmoduleringen särskilt vid kroniska smärttillstånd. Studier på människa med “funktionell magnet-resonans –imiging” (fMRI) visar att ett större antal hjärnregioner kan aktiveras i samband med smärta – utöver thalamus och primärsensoriska cortex ingår områden som: Anterior cingulate cortex (ACC) Insula (In) Prefrontala cortex (PFC) Nucleus accumbens (NAC) Cerebellum (?) Dessa regioner kallas ofta tillsammans för hjärnans “pain matrix”

Forskning under senare år tyder på att långvarig smärta kan leda till en övergripande sensitisering och obalans i ”pain matrix”. Saab 2012

Role of stress for development of functional gastrointestinal disorders (FGID)

Något som defenitivt medieras supraspinalt är placeboeffekten! Placeboeffekten förekommer i princip vid alla typer av behandling och är ofta en viktig del av behandlingsresultatet. Placebo är inte den inerta substansen (”sockerpillret”) i sig utan inkluderar alla sensoriska och sociala stimuli i samband med läkemedels-användning som gör att patienten förväntar sig en positiv effekt. Motsatsen = nocebo.

I samband med placeboeffekten engageras hjärnans ”pain matrix” och descenderande smärthämmande system Colloca et al 2013

Blodflödesökning ses i ACC hos ”placebo responders” men inte hos ”non-responders” Petrovic et al., 2002

Under placeboanalgesi aktiveras µ-receptor-medierad transmission i flera olika regioner inom pain matrix och i PAG och flera studier visar att analgesin kan reverseras med opioidantagonisten naloxon. Zubieta and Stohler 2009

Placeboeffekten kan förmedlas av flera olika mekanismer i hjärnan som kan vara olika betydelsefulla i olika sammanhang: Ångestreducering Belöningsmekanismer Inlärning Placeboeffekten förutsätter fungerande frontallober – avtar succesivt hos patienter med ökande demens.

Det dopaminerga belöningssystemet och det opioiderga smärthämmande systemet medverkar sannolikt båda till placeboeffekter medan cholecystokinin (CCK) kan tänkas bidra till hyperalgesi och noceboeffekter. Benedetti et al 2011

Tack för idag!