Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Hemuppgift 2: Cancerbehandling Cancerbehandling bygger på att skada celler i snabb tillväxt/delning (såsom cancerceller) så selektivt som möjligt Colchicine,

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Hemuppgift 2: Cancerbehandling Cancerbehandling bygger på att skada celler i snabb tillväxt/delning (såsom cancerceller) så selektivt som möjligt Colchicine,"— Presentationens avskrift:

1 Hemuppgift 2: Cancerbehandling Cancerbehandling bygger på att skada celler i snabb tillväxt/delning (såsom cancerceller) så selektivt som möjligt Colchicine, vincristine, och taxol är exempel på potentiella anti-cancer läkemedel som verkar på cytoskelettet –Förklara kort vilken/vilka processer/mekanismer i cellen (från dagens föreläsning) som påverkas –Varför drabbas cancerceller så mycket hårdare än många andra (normala) celltyper i kroppen. –En biverkan av vincristine kan vara nerv-påverkan, ex nedsatt känsel i händer/fötter Rent mekanistiskt, utifrån dagens föreläsning, varför kan denna biverkan ske (dessa nervceller cell-delar sig ju inte)?

2 Vincristine binder tubulin dimers, Och inhiberar assembly av microtubule structurer Colchicine inhiberar microtubuli polymerisation genom att binda till tubulin,tubulin Taxol hyper-stabiliserar microtubuli genom att binda till β subunit av tubulin. β subunit av tubulin

3 CELLSIGNALERING

4 alla levande celler tar emot och skickar signaler encellig organismflercellig organism signaler till/från intracellulär signalering omgivningen förutsättning för att en fungerande organism ska utvecklas

5 INNEHÅLL Generella principer Signalsubstanser Receptortyper –Intracellulära –Jonkanalsreceptorer –G-proteinkopplade –Enzymlänkade Intracellulär signalöverföring –second messengers –MAP-kinas och JAK/STAT

6 CELLSIGNALLERING signalerande cell – signalmolekyl - receptor – målcell förändring i målcellen reglerar all cellverksamhet, inkl metabolism, rörelse, tillväxt, överlevnad, differentiering

7 tex. vid embryonalutv. signalering med membran-bundna molekyler signalering med sekreterade molekyler

8 Generella principer En cells receptoruppsättning avgör vilka ligander/signaler den svarar på Olika signal-kombinationer kan ge olika svar i samma cell Samma ligand (och receptor) kan ge olika svar i olika celler Signalens varaktighet beror av signalsubstansens halveringstid och spridningsförmåga

9

10 SIGNALSUBSTANSER Små hydrofoba molekyler (steroidhormon) NO och CO Neurotransmittorer Peptidhormoner och tillväxtfaktorer Eicosanoider (Växthormoner)

11 Generella principer: signaleringskaskader överföring förändring amplifiering distribution modulering

12 Små hydrofoba Diffunderar över membran intracellulära receptorer steroidhormoner tyroidhormoner (sköldkörtelhormoner) vit. D3 retinoider (Nukleära receptorer)

13 Nukleära receptorer

14 NO syntetiseras från Arg (eNOS, iNOS) diffunderar till grannceller genom membran binder till enzym i målcellen nervceller endotelceller glatta muskelceller AChcGMPNO relaxerad CO: verkar på liknar sätt som NO

15 Neurotransmittorer – sm å hydrofila molekyler

16 Ligand-reglerade jonkanaler i nervsynapser

17 ”Gatade” jonkanaler – neurotransmittor öppnar

18 PEPTIDER- binder membranreceptorer peptidhormoner –insulin, glukagon –tillväxthormon m.fl. neuropeptider –sekreteras av en del nervceller –endorfin och enkefalin (samtidigt hormoner) tillväxtfaktorer –EGF, NGF, PDGF –cytokiner –membranförankrade tillväxtfaktorer

19 INSULIN EGF Epidermal growth factor (Tyrosin kinase receptorer)

20 EICOSANOIDER Lipider mebranreceptorer autokrin eller parakrin signalering syntetiseras från arakidonsyra, kortlivade stimulerar trombocytaggregering, inflammation, kontraktion av glatt muskulatur acetylsalicylsyra (Aspirin, Treo mfl.) hämmar enzymet cyclooxygenas (syntes av prostaglandiner) – hämmar trombocyter.

21

22 RECEPTORER intracelluläramembranreceptorer –Jonkanalsreceptorer –G-proteinkopplade –Enzymlänkade

23 INTRACELLULÄRA RECEPTORER I cytoplasman eller i kärnan Transkriptionsfaktorer – –Ligandbindande domän –DNA-bindande domän –Transaktiverande domän (reglerar transkription) Påverkar genutryck (dvs långsamt svar!)

24 Östrogenreceptorn

25 MEMBRANRECEPTORER

26 Signalsubstanser kan inte passera cellmembran –neurotransmittorer –peptidhormoner, neuropeptider, tillväxtfaktorer –eicosanoider Kan blockeras, inaktiveras eller överstimuleras av främmande substanser, –nikotin, valium, morfin –Farmaka (läkemedel) och toxiner (gifter) snabbt svar (sekunder-minuter) – förändrad proteinfunktion långsamt svar (minuter-timmar) –förändring i proteinsyntes

27 Jonkanallänkad receptor Ligand-gated ion channel neurotransmittor binder till receptorn – som är en jonkanal jonkanalen öppnas joner strömmar in i/ut ur cellen spänningen över cellmembranet ändras

28 G-PROTEINKOPPLADE RECEPTORER största gruppen membranreceptorer –Neurotransmittorer –peptider, –eicosanoider 7  -helices genom membranet

29 G-proteinkopplade receptorer - G protein 'guanine nukleotide- binding proteins’ heterotrimer –  subenheter subenhet  binder GTP/GDP –reglerar G-proteinets aktivitet Stor familj G-protein, ex: –reglerar K+-kanaler i myokardiet –aktiverar membranbundna enzymer

30 Ex: G-proteinet aktiverar adenylatcyclase -> cAMP (intracellulär 2nd messenger) Animation

31

32 ENZYMLÄNKADE RECEPTORER intracellulärt enzym eller associerad med ett enzym extracellulär ligandbindande domän Intracellulär enzymatiskt domän –snabba svar påverkar ex. cytoskelettet -> cellrörelse –långsamma svar på tillväxtfaktorer, t.e.x. EGF, PDGF, NGF

33 Tyrosin-kinasreceptorer fosforylerar tyrosin-grupper på målproteinet extracellulärt N-terminal binder ligand transmembran  -helix intracellulärt C-terminal med tyrosinkinasaktivitet

34 Ligandbindning -> 1. Dimerisering och autofosforylering

35 2) Vidare ö verf ö ring av signal - nedstr ö ms signalmolekyler binder auto- fosforylerade tyrosingrupper

36 Avstängning av signal tyrosinfosfataser som plockar bort fosfatgrupperna Eller: endocytos av hela receptorn och degradering i endosomer/ lysosomer pppppp

37 Fler enzymlänkade receptorer protein tyrosin-fosfataser Receptorassocierade proteaser protein-serin/threonin kinas guanylylcyklas ligandbindning ger cyklas-aktivitet GTP -> cGMP cGMP skickar signalen vidare i cellen

38 INTRACELLULÄR SIGNALÖVERFÖRING ligand binder receptorn –Intiterar kedja av molekylära händelser receptorn förändras (ev. interagerar med enzym) intracellulära budbärarmolekyler för signalen vidare –Adenylylcyklas - cAMP –Guanylylcyklas- cGMP –Fosfolipas C - inositoltrifosfat (IP3) - diacylglycerol (DAG) –PI3-kinas- fosfatidylinositoltrifosfat (PIP3) MÅl: –Gentranskription –Cytoskelett organisation (form, rörelse, vidhäftning) –Metabol aktivitet –Sekretion –…

39 cAMP - en 2nd messenger

40

41 Generell mekanism: Fosforylering och defosforylering styr enzym-aktivitet Animation signal amplifiering

42 Ex2: Cykliskt AMP-inducerad genexpression CRE = cAMP response element CREB = CRE-binding protein cAMP kan även påverka jonkanaler direkt

43 Phospholipase C – PLC Kan aktiveras av G-protein kopplade och tyrosin kinase receptorer => DAG och IP3 (2nd messengers) phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate diacylglycerol inositol 1,4,5-trisphosphate

44 Activation of phospholipase C by protein-tyrosine kinases

45 IP 3 och Ca 2+ IP 3 binder till receptorer (jonkanallänkad) på ER Jonkanal öppnar –Ca 2+ flödar ut från ER Ca 2+ binder till Ca 2+ - bindande proteiner som ändrar form– (akt. enzym)

46 DAG och IP 3 DAG IP 3 DAG och Ca2+ samverkar rekryterar och aktiverar proteinkinas C (PKC) PKC translokeras från cytoplasman till plasma- membranet PKC fosforylerar sina olika målprotein (varierar beroende på celltyp)

47 Calmodulin ett exempel på Ca 2+ -bindande protein som aktiverar målproteiner CaM-kinaser fosforylerar i sin tur sina målproteiner: -metabola enzym, -jonkanaler, -transkriptionsfaktorer -etc.

48 intracellulär Ca 2+ -koncentration en mycket viktig signal exciterbara celler: nervceller och muskelceller Sekretion, aggregering. Embryonalutvecklingen

49 MAP kinase pathway Mitogen-activated protein kinases kaskad av proteinkinaser styr cellens olika svar på signaler, –celltillväxt, differentiering, etc Receptor –> Ras –> Raf –> MEK –> ERK –> målprotein

50 Aktivering av ERK MAP Kinases Raf – ett kinas som fosforylerar MEK – (MAP-kinas/ERK-kinas) ett kinas som fosforylerar ERK – ett kinas som fosforylerar andra kinaser, transkriptionsfaktorer etc.

51 ERK inducerar gener ERK – extracellular signal-regulated kinase aktiverar proteiner i både cytoplasman och i kärnan

52 Ras-aktivering via Tyrosinkinas- receptor SH-domain på Grb2 binder aktiverad receptor Grb2-SOS-komplex aktiverar Ras Ras-GTP interagerar med olika proteiner som rekryterar Raf, som aktiveras genom fosforyleringar

53

54 Integrin signaling

55 signaling networks

56 Fyra parallella intracellulära signalvägar och förbindelserna mellan dem transmembranreceptortyrosinkinasreceptor G-proteinG-proteinfosfolipas Cadaptorprotein adenylatcyklasIP 3 DAGRas-aktiverande protein cAMPCa 2+ Ras calmodulinRaf MEK A-kinasCaM-kinasC-kinasERK Genregulatoriska proteinerÖvriga målproteiner pppppp pppppp

57 A mammalian signaling network

58 SAMMANFATTNING Cellsignallering på olika avstånd och med olika signalsubstanser Signalreglering, signalintegration Signalsubstanser Receptortyper –Intracellulära –Jonkanalsreceptorer –G-proteinkopplade –Enzymlänkade Intracellulär signalöverföring –second messengers: cAMP, cGMP, IP 3, DAG, Ca 2+, PIP3 –MAP-kinas och JAK/STAT

59 Ex på tentafrågor Vilken är de principiella skillnaderna mellan endokrin, parakrin och neuronal (synaptisk) signallering? ) Nämn en signalsubstans för var och en Två olika sekundär budbärare (second messengers) syntetiseras då fosfolipas C aktiveras. Vilka? Ökad halt av en av dessa sekundära budbärare (second messengers) leder till ökad cytosolhalt av en jon. Vilken second messenger? Vilken jon? Förklara hur integrering av två signaler som cellen mottager samtidigt via två olika receptorer för två olika signalmolekyler kan ske. Vilka är de tre huvudtyper av ytreceptorer som finns? Ge en schematisk beskrivning av var och en av dem. Rita gärna


Ladda ner ppt "Hemuppgift 2: Cancerbehandling Cancerbehandling bygger på att skada celler i snabb tillväxt/delning (såsom cancerceller) så selektivt som möjligt Colchicine,"

Liknande presentationer


Google-annonser