Läkemedelsinteraktioner Doc. Carl-Olav Stiller Avd för Klinisk Farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset-Solna

Många läkemedel ökar risken för Biverkningar Antalet läkemedel är den viktigaste enskilda riskfaktorn Risken ökar exponentiellt med antalet preparat. 2. Läkemedelsinteraktioner Ökad, minskad eller utebliven effekt 3. Nedsatt compliance Följsamheten sjunker drastiskt med antalet preparat. Källa: Äldres läkemedel. Fokusrapport 2005 Medicinskt programarbete

Läkemedelsbehandling av äldre på medicinklinik Patienterna hade i genomsnitt 8-10 läkemedel 1/10 hade läkemedelskombination som bör undvikas p.g.a. interaktion Granskning av Socialstyrelsen 2006 (12 medicinkliniker), publ. 2007 20 äldsta pat./klinik senaste 3 mån, totalt 236 patienter

Läkemedelsinteraktioner oväntad för stark eller för svag effekt p.g.a. kombination av minst två läkemedel Farmakokinetisk interaktion: Det ena läkemedlet ökar eller minskar plasmakoncentrationen av det andra. Farmakodynamisk interaktion: Det ena läkemedlet förstärker eller motverkar effekten av det andra.

Farmakokinetiska interaktioner Absorption Ökat gastrointestinalt pH Antacida, PPI, H2-blockerare Kan påverka joniseringsgraden minska absorptionshastigheten Exempel: Minskad absorptionen av ketokonazol och itrakonazol, ökad absorption av digoxin Minskad GI motilitet, ventrikeltömning Opioidanalgetika, antikolinerga läkemedel Följd: Fördröjt upptag av olika läkemedel Komplexbindning Antacida, kalcium (obs! mjölk) Följd: Sämre upptag av järn, tetracykliner, kinoloner, Levaxin Absorption sker ffa via passiv diffusion. Fungerar bäst vid hög fettlöslighet och ringa jonisering. Absorptionsgraden påverkas dock vanligen inte av pH-förändringar, vilket gör att denna mekanism har liten klinisk betydelse vid långtidsbehandling.

Farmakokinetiska interaktioner Absorption Tex: Kolestyramin Hämmar upptag av sura läkemedel, ex. : digoxin, warfain, tyroxin, pravastatin Påverkan på tarmflora Tex: Antibiotika (erytromycin, tetracykliner) Det enterohepatiska kretsloppet kan brytas, lägre konc av p-piller Toxiska effekter på tarmslemhinnan Tex: Cytostatika Sämre upptag av pga minskad upptagsyta Adsorption av sura läkemedel till kolestyramin. Cytostatika kan påverka bl.a. fenytoin, verapamil. Utslagning av tarmbakterier p.g.a. antibiotika leder till minskad bakteriell hydrolys av P-pillerkonjugat i tarmen, vilket i sin tur leder till minskad återabsorption av aktiv, okonjugerad steroid.

Farmakokinetiska interaktioner Absorption Hämning/induktion av transportproteinet P-glykoprotein (”PGP”) PGP Skydd mot främmande substanser, finns bl.a. i GI-kanalen, gallgångar, njurtubuli, BBB och placenta ”Efflux-pump” – kastar ut ämnen från cellerna PGP hämning: t.ex. verapamil (Isoptin)  höjd digoxinnivå PGP induktion: t.ex. rifampicin, johannesört  sänkt digoxinnivå Adsorption av sura läkemedel till kolestyramin. Cytostatika kan påverka bl.a. fenytoin, verapamil. Utslagning av tarmbakterier p.g.a. antibiotika leder till minskad bakteriell hydrolys av P-pillerkonjugat i tarmen, vilket i sin tur leder till minskad återabsorption av aktiv, okonjugerad steroid. rhabdomyolysis was diagnosed in a patient treated with esomeprazole (a proton pump inhibitor), atorvastatin, and clarithromycin (an antibiotic). The observed side effect was thought to occur due to inhibition of the function of Pgp by esomeprazole and probably also by clarithromycin

Farmakokinetiska interaktioner - Plasmaproteinbindning Ett läkemedels effekt beror av fri P-konc. av lm. Bortträngning/”displacement” Kompensationsmekanismer:  fri fraktion   clearance  konstant fri konc. Klinisk betydelse bristfälligt dokumenterad Observandum vid Läkemedel med snäv terapeutisk bredd Liten fri fraktion (sura läkemedel m. hög albuminbindning) Liten distributionsvolym Ex: fenytoin och valproat De flesta läkemedel är till någon del bundna till plasma- och vävnadsproteiner. Albumin binder sura läkemedel och orosomukoid binder basiska läkemedel.

Farmakokinetiska interaktioner - metabolism Bäst dokumenterat för oxidativa processer som katalyseras av cytokrom P450-systemet Individuell variation Interaktioner Omgivningsfaktorer Monogen kontroll (polymorfism) CYP 2D6 (7 % i Europa långsamma, ex: TCA, många SSRI, flera beta-blockerare) CYP 2C9 (1 % av svenskarna långsamma:warfarin) CYP 2C19 (3 % av svenskarna långsamma. ex. diazepam)

Proportion of drugs metabolised by the different CYPs CYP3A4 36% CYP2E1 CYP2B6 CYP2A6 CYP1A2 CYP2D6 19% CYP2C9 CYP2C19

Viktigaste läkemedelsmetaboliserande CYP-enzymer CYP1A2 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 Polymorf Polymorf Polymorf Induceras av Induceras rökning av antiepileptika

Polymorf läkemedelsmetabolism CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 7% långsamma 1% långsamma 3% långsamma antidepressiva S-warfarin omeprazol antipsykotika flera NSAID citalopram opiater fenytoin vissa TCA vissa antiarytmika tolbutamid proguanil tolterodin losartan diazepam tamoxifen

CYP2D6-polymorfism CYP2D6-aktivitet bimodalt fördelad i vita befolkningsgrupper och nästan helt genetiskt styrd indelning av populationen långsamma metaboliserare (7%) snabba metaboliserare (ca 90%) ultrasnabba metaboliserare (1-2%)

UM Genotypes/Phenotypes (↑ Activity) Prevalence % (UM/Total n) FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population UM Genotypes/Phenotypes (↑ Activity) Prevalence % (UM/Total n) African/Ethiopian4 UM (active duplicate genes) 29% (35/122) African American5, 6 UM (three duplicate genes) 3.4% (3/87) 6.5% (60/919) Asian7, 8, 9 1.2% (5/400) 2% Caucasian5, 6 3.6% (33/919) 6.5% (18/275) Greek10 CYP2D6 * 2xN/UM 6.0% (17/283) Hungarian11 1.9% Northern European10, 12 1-2% Table 1. Prevalence of Ultra-rapid Metabolizers in Different Populations UM = ultra-rapid metabolizer; CYP2D6 = cytochrome P450 2D6

Läkemedel som metaboliseras av CYP2D6 Antidepressiva Antipsykotika amitriptylin fluoxetin haloperidol klomipramin fluvoxamin perfenazin imipramin paroxetin tioridazin nortriptylin mianserin zuklopentixol desipramin venlafaxin risperidon Betablockare Antiarytmika Övriga alprenolol enkainid kodein metoprolol flekainid dextrometorfan propranolol propafenon etylmorfin timolol tropisetron tolterodin

Enzyminducerare, ofta 2-3 v till maximal effekt Fenobarbital- fenemal (2B) Dexametason Karbamazepin - Tegretol Rifampicin – Rifadin t.ex. (3A4) Johannesört Kolgrillad mat Tobaksrök (1A2) Kroniskt alkoholintag (2E1)

Enzymhämmare, t.ex. Ciprofloxacin (CYP 1A2) – teofyllin Erytromycin; Flu-, itra-, ketokonazol; (CYP 3A4) – warfarin, terfenadin, calciumantag. Fluoxetin (2C9, 2C19, 2D6) Paroxetin (2D6)

Farmakokinetiska interaktioner - Utsöndring Renal utsöndring: Spironolakton (Aldactone)  tubulär sekretion av digoxin Probenecid (Probecid)  tubulär sekretion av penicillin salicylater –  tubulär sekretion av metotrexat NSAID – litium, metotrexat m.fl.  utsöndring p.g.a hämmad PGE2 syntes ledande till minskat renalt blodflöde och sänkt GFR

TDM -Therapeutic Drug Monitoring Läkemedelsanalys för terapikontroll När kan det vara aktuellt att mäta? Läkemedlet har smal terapeutiskt bredd- viktigt att patienten ”ligger rätt” Effekter eller biverkningar är svåra att kvantifiera med enkla och robusta kliniska metoder Terapisvikt kan inte tolereras, tex vid immunosuppression efter transplantation Ofta kan man för ett läkemedel utgå från att koncentrationen av lm i blod är bättre relaterad till effekt och biverkningar än vad dosen är. 1 ex Litium 2 ex antidepressiva / i vissa fall digoxin ,tex när patienten uppvisar diffusa symptom

TDM Läkemedel som ofta analyseras i plasma Immunosuppressiva Digoxin Antiepileptika Litium Antipsykotiska läkemedel Antidepressiva Teofyllin

TDM - förutsättningar Vedertaget terapeutiskt konc. intervall fastställt samband mellan S-konc & effekt / biverkningar Provet taget vid koncentrationsjämvikt Nås efter 4-5 halveringstider Provet taget som ”dalvärde” Precis före nästa dos

Farmakodynamiska interaktioner Antikolinerga biverkningar Antipsykotika (fentiaziner): perfenazin (Trilafon), proklorperazin (Stemetil) Atypiska antipsykotika: klozapin (Leponex), olanzapin (Zyprexa) Tricykliska antidepressiva: amitriptylin (Tryptizol), klomipramin (Anafranil) Antihistaminer: klemastin (Tavegyl), hydroxizin (Atarax), prometazin (Lergigan)

Farmakodynamiska interaktioner GI-blödning & ulceration Cytostatika o. likn. Fluorouracil, metotrexat m.fl. ASA, NSAID, warfarin, SSRI Immunsuppressiva medel: Kortikosteroider, t.ex.

Farmakodynamiska interaktioner Läkemedel som kan ge hypotension Antidepressiva Nitrater Antihypertensiva Antipsykotika Antiparkinson-medel

Farmakodynamiska interaktioner Digoxin- hypokalemi/hyperkalcemi ökad risk för digitalis-intox Hyperkalemi: ACE-hämmare - kaliumsparande diuretika Hypoglykemi: Alkohol – p.o. antidiabetika  diuretisk, blodtryckssänkande effekt: NSAID - diuretika, -blockerare,ACE-hämmare

Läkemedelsanamnesen – ett arbetsverktyg Graviditet Läkemedel/naturläkemedel Överkänslighet Missbruk INTEraktioner

Klassificering av interaktioners kliniska betydelse (Sjöqvist 1997) A. sannolikt ingen klinisk betydelse B. klinisk betydelse ännu ej fastställd C. ….Kombinationen kan kräva dosanpassning. D…..Kombinationen bör undvikas. (risk för utebliven effekt/allvarlig biverkan)

Hur undvika interaktioner? Kunskap om de viktigaste mekanismerna Kolla t.ex. www.janusinfo.se, www.fass.se Minimera antalet läkemedel Se över och ompröva terapin fortlöpande

www.janusinfo.se