Dosaerosol / pMDI (pressurised metered dose inhaler) Spray Dosaerosol / pMDI (pressurised metered dose inhaler) Detta avsnitt behandlar inhalations-spray. Ett alternativt svenskt namn är dosaerosol. På engelska är benämningen “pressurised metered dose inhaler”, vilket förkortas “pMDI”. Ofta skriver och säger man bara “MDI” på engelska.

Annons för Rikers Medihaler 1956 Den första moderna spray-inhalatorn togs fram av Riker Laboratories i USA 1956. Med denna tillhandahölls adrenalin och isoprenalin.

Funktionsprinciper Dosavgivning och aerosolbildning genom en drivgas Spray-inhalatorn avger dosen och bildar aerosol med hjälp av den drivgas som finns under övertryck i inhalatorbehållaren.

Olika drivgaser CFC Chloro Fluoro Carbon (freonbaserad drivgas) HFA Cl CFC Chloro Fluoro Carbon (freonbaserad drivgas) Cl C F Cl T ex CFC-11 CFCl3 HFA Hydro Fluoro Alkan (icke-freonbaserad drivgas) F F Hittills har freonbaserad drivgas (CFC) dominerat men till följd av freonförbudet byts dessa ut till olika former av icke-freonbaserade drivgaser. F C C H F H T ex CF3CH2F

Freon-förbudet Nya drivgaser ett internationellt krav Montreal-protokollet från 1987, som 130 länder har undertecknat, innebär förbud mot produktion av CFC-drivgaser pga skador på atmosfärens ozonlager. I Europa trädde förbudet i kraft 1 januari 1995. Freon-fria alternativ (HFA-spray) finns nu, men man har tills vidare givit dispens för CFC-spray. Insikten att freoner (CFC) skadar atmosfärens ozonlager ledde fram till Montrealfördraget där 130 länder förband sig att sluta tillverka och använda freoner. I brist på alternativ gav man tills vidare dispens för astma-sprayer. Ozonlagret över Syd-polen har tunnats ut från 1979 till 1997

Säkerhet - HFA Oförändrad säkerhet HFA påverkar inte - bronkiell reaktivitet - lungfunktion - blodtryck - puls De nya drivgaserna har genomgått omfattande tester i betydligt större omfattning än dess föregångare, där utvecklingen till stor del var empirisk. HFA drivgaser har mycket låg kemisk reaktivitet, brinner inte, har låg vatten och lipidlöslighet, har låg toxicitet och påverkar inte ozonlagret. I tester har det klart visat sig att HFA inte påverkar bronkiell hyperreaktivtet (testat som metakolinkänslighet). De har inte heller någon påverkan på lungfunktion, blodtryck eller puls. Referenser Leach C Safety assessment of the HFA propellant and the new inhaler. Eur Respir Rev 1997;7: 41:35-36 O´Connor B et al Eur Respir J 1995; 8:(Suppl19): P2124 Ayres J et al Safety of HFA-134a propellant exposure over 6-12 weeks in asthmatic patients. Eur Respir J 1997;10: (Suppl 25): P1525 Leach C Respir Rev 1997; 7: 41: 35-36 O´Connor B et al Eur Respir J 1995; 8: (Suppl 19): P 2124 Ayres J et al Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25): P 1525

Spray (dosaerosol) Innehåll Aluminumbehållare för aerosol Drivgas Lösningsmedel Surfactant Läkemedel Hela inhalatorn består av en aluminiumbehållare som innehåller drivgasen, lösningsmedel, surfactant och själva läkemedlet. Ventilen som mäter upp och avger en exakt dos är en mycket viktig komponent. Ventil Munstycke

Mätventilen Reservoar Gas och läkemedel Dos-kammare ”Metering tank” Denna principskiss visar den sinnrika mätventilen och hur drivgas och läkemedel vandrar in till en reservoar innan de kommer in i dos-kammaren vars volym bestämmer dosen.

Aktivt läkemedel som lösning eller suspension i kombination med drivgasen Lösning innebär att läkemedlet är upplöst i drivgasen, vilket förutsätter att läkemedlet måste dels kunna lösas upp och dessutom inte innehåller för stora partiklar för att detta skall kunna ske. Läkemedlet är jämnt fördelat i behållaren. Suspension innebär att läkemedlet inte är upplöst utan ligger separerat från drivgasen. Det innebär ojämn fördelning och förutsätter att man noggrant skakar aerosolen före användning. Detta är den vanligaste typen av aerosoler på marknaden. Läkemedel Lösning Suspension

Spraymolnet från CFC- och HFA-aerosol CFC-salbutamol (Ventolin) Det är inte bara drivgasen som påverkar utgångshastigheten på aerosolen och formen på aerosolmolnet. Andra faktorer, tex storleken och formen på hålet där aerosolen går ut i munstycket är också betydelsefulla. HFA-salbutamol (Airomir)

Barry PW et al Eur Respir J 1997; 10: 1345-48 Aerosolens hastighet Aerosolmolnets utsträckning efter 60 ms för två salbutamol-aerosoler med olika utgångshastighet Ventolin 3.1 m/s Airomir 1.6 m/s Spray-inhalatorn avger dosen med hög utgångshastighet, vilket gör att dosavgivning och inandning måste samordnas för att undvika att onödigt stor andel av dosen landar i munhålan och på svalgväggen. En del freonfria sprayer avger dosen med lägre hastighet än traditionella CFC-sprayer gör. Detta kan minska dosen till svalget och öka lungdosen mm 200 400 Barry PW et al Eur Respir J 1997; 10: 1345-48

Riktig användning av en spray-inhalator 1. Ta av skyddslocket och skaka inhalatorn 2. Andas ut. Sätt munstycket mellan tänderna och slut läpparna kring det. Framgångsrik spray-behandling kräver att inhalatorn skakas om före användning så att drivgas och läkemedel blandas ordentligt. Inhalatorn hålls upprätt som på bilden. Patienten andas först ut. Munstycket ska stoppas mellan tänderna och läpparna ska sluta tätt kring munstycket. Man trycker sedan av dosen samtidigt eller omedebart efter att inandningen påbörjats. Inandningen ska vara långsam och och fullständig samt ska avslutas med 10 sekunders andhållning. 3. Tryck av samtidigt som Du andas in långsamt och fullständigt. 4. Håll andan i 10 sekunder.

Lungdeponering och koordination under inhalationen Den här bilden från en studie av Newman och medarbetare, där en vanlig dosaerosol jämförs med Autohaler, som är en andningsaktiverad sprayinhalator, visar att det är koordinationen av handens avtryckning av inhalatorn och starten av inandningen, som är avgörande för lungdepositionen. Med Autohaler är det samma deposition hos patienter med god såväl som dålig koordination. Newman SP et al Thorax 1991; 46: 712-716

Budesonid - avgiven dos från spray och pulverinhalator 100 Dosaerosol (deklarerad dos = 200 µg) Pulver (deklarerad dos = 200 µg) 80 Turbuhaler 60 (%) av deklarerad dos 40 Den här bilden visar hur mycket läkemedel, som avges från en spray-inhalator och en pulverinhalator (Turbuhaler) innehållande budesonid 200 ug/dos. Detta rör sig om ett in vitro-test. Med deklarerad dos menas den dos som står på förpackningen. Den faktiskt avgivna dosen i % av deklarerad dos kan utläsas på y-axeln och felstaplarna ger den relativa standarddeviationen (variationskoefficienten). Dosaerosolen avger samma dos oavsett inandningsflödet. Storleken på avgiven dos bestäms av drivgasen. Vi ser också att inandningsflödet inte har någon betydelse. Den relativa standard-deviationen för dosaerosolen är låg (12.6%). Detta värde ligger inom den kvalitetsgräns som är uppsatt för dosaerosoler (80-120% av deklarerad dos). Samma kvalitetsgräns gäller inteför pulverinhalatorer. Samma typ av data från budesonid Turbuhaler visar ett starkt beroende av inandningsflödet. Den genomsnittliga dosen ökar med inandningsflödet och den relativa standarddeviationen är stor vid både vid låga och höga inandningsflöden (25.9 och 28.5%). För pulverinhalatorer gäller i allmänhet att högre inandningsflöde ger större spridning mellan avgivna doser. 20 20 30 40 50 60 70 Inandningsflöde (l/min) Ross DL & Schulz K. J Aerosol Med 1996; 9:215-26.

Beclometason- avgiven dos från spray och pulverinhalator Diskhaler Spray 100 dosaerosol (deklarerad dos = 50 µg) pulver (deklarerad dos = 100 µg) 80 60 (%) av deklarerad dos 40 Detta är samma typ av test men med en annan pulverinhalator (Becotide Diskhaler) jämfört med spray-inhalatorn med Becotide från samma företag. Även denna bild understryker skillnaderna mellan pulverinhalatorer och dosaerosoler. Det är viktigt att minnas att detta rör sig om in vitro-tester. 20 20 30 40 50 60 70 Inandningsflöde (l/min) Ross DL & Schulz K. J Aerosol Med 1996; 9: 215-26.

Inandningsflöde (l/min) Terbutaline dosaerosol och pulver Partikelstorlek (MMAD) och inandningsflöde 12 10 8 6 4 2 Turbuhaler MMAD (µm) Med denna typ av pulverinhalator är det tydligt att inandningsflödet har betydelse för fördelningen av partikelstorlek. Vid ett lägre flöde (30 l/min) är MMAD ungefär 7,8 mm, vilket innebär att 50% av partiklarna är större än 7,8 mm och 50% är mindre. Felstaplarna är långa vilket innebär att spridningen är stor, dvs att skillnaden i MMAD mellan doser är stor. Vid ett högre flöde (60 l/min) minskar MMAD, vilket innebär att det blir fler respirabla partiklar och skillnaden i MMAD mellan doserna minskar. När vi tittar på resultaten för spray-inhalatorn kan vi konstatera att fördelningen av partikelstorlek är oberoende av inandningsflödet. MMAD varierar obetydligt med inandningsflödet. Det är viktigt att minnas att detta rör sig om in vitro-tester. Spray 20 30 40 50 60 70 Inandningsflöde (l/min) Ross DL & Schulz K. J Aerosol Med 1996; 9: 215-26.

Inandningsflöde (l/min) Beclometason dosaerosol och pulver Partikelstorlek (MMAD) och inandningsflöde 12 10 8 6 4 2 Diskhaler MMAD (µm) Detta är åter samma typ av test som på föregående bild, men med en annan pulverinhalator jämfört med spray-inhalatorn med motsvarande läkemedel från samma företag. Även denna bild understryker skillnaderna mellan pulverinhalatorer och dosaerosoler. Denna inhalator avger stora partiklar oavsett inandningsflödet. Spray 20 30 40 50 60 70 Inandningsflöde (l/min) Ross DL & Schulz K. J Aerosol Med 1996; 9: 215-26.

Avgiven dos från CFC och HFA-spray b2 - stimulerare Med “label claim” menas deklarerad dos. I Europa är deklarerad dos den som står angiven på etiketten. I USA menas med ”label claim” den korrekt uppmätta dosen (efter munstycket). Aerosoler har mycket stor noggrannhet vad gäller avgiven dos och relativt små spridningar (god precision), till skillnad från pulverinhalatorer. Ingen betydelsefull skillnad ses oavsett om inandningsflödet är 30 eller 60 l/min. Detta är ju inte heller att förvänta vad gäller avgiven dos, men däremot kommer inandningsflödet att påverka deponeringen (se nedan). För HFA finns relativt lite data. Med resultaten för HFA salbutamol från Glaxo Wellcome anges ej vid vilket flöde värdet är mätt. Med resultaten för HFA salbutamol från 3M anges ej spridningsmått. Referenser Ross DL et al Effect of inhalation flow rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (PDI) and metered dose inhaler (MDI) products. J Aerosol Med 1996; 9: 215-226. Martin N et al Development of methodology to assess the critical dosing performance of MDIS formulated with propellant 134A. Drug delivery to the lungs VIII, London, 1997. Barry PW et al In vitro comparison of the amount of salbutamol available for inhalation from different formulations used with different spacer devices. Eur Respir J 1997;10:1345-1348. Ross DL et al J Aerosol Med 1996; 9: 215-226 Martin N et al Drug delivery to the lungs VIII, London, 1997 Barry PW et al Eur Respir J 1997; 10: 1345-1348

Avgiven dos från CFC- och HFA-spray Steroider Även för inhalationssteroider är avgiven dos mycket nära den deklarerade och har relativt liten spridning. Inte heller för inhalationssteroider påverkar inandningsflödet avgiven dos. Inga skillnader föreligger här mellan olika preparat. Referenser Ross DL et al Effect of inhalation flow rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (PDI) and metered dose inhaler (MDI) products. J Aerosol Med 1996; 9: 215-226. Övergången till HFA drivgas har inte påverkat avgiven dos, som är i stort sett likvärdig som för CFC. Referenser Martin N et al Development of methodology to assess the critical dosing performance of MDIS formulated with propellant 134A. In: Drug delivery to the lungs VIII, London 1997. Ross DL et al The effect of flow rate on particle size and fine particle dose with CFC-free breath-actuated steroid inhalers. Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25): P344. Ross DL et al J Aerosol Med 1996; 9: 215-226 Ross DL et al Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25): P344 Martin N et al Drug delivery to the lungs VIII, London 1997

Partikelstorlek (MMAD) beta2 - stimulerare Partikelstorleken är av avgörande betydelse för att man skall kunna inhalera läkemedel och deponera det i lungorna. Dock är partikelstorleken för beta-2-stimulerare inte lika avgörande som för inhalerade steroider då deponering perifert inte har lika stor betydelse. Införandet av CFC-fri drivgas har inte påverkat partikelstorleken för salbutamol nämnvärt. Referenser Ross DL et al Effect of inhalation rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (PDI) and metered dose inhaler (MDI) products. J Aerosol Med 1996; 9: 215-226 Schultz D et al In vitro performance characteristic of two CFC-free metered dose inhalers (MDIs) with large and small volume spacers. Eur Respir J 1996; 9: (Suppl 23): 255s Ross DL et al J Aerosol Med 1996; 215-226: 9 Schultz D et al Eur Respir J 1996; 9: (Suppl 23): P255

Partikelstorlek _ steroider Partikelstorleken för inhalationssteroider är av stor betydelse för att läkemedel skall kunna deponeras långt perifert. Dessutom ses mindre deponering i mun och svalg vid mindre partikelstorlek. Däremot kan det vara en nackdel med mycket små partiklar (< 1 m) eftersom dessa riskerar att följa med vid utandningen (retineras inte i lungan). De två stora företag som utvecklat freonfria drivgaser (3 M och Glaxo) har valt två olika vägar. Glaxo har medvetet strävat att försöka efterlikna egenskaperna hos sina tidigare aerosoler drivgaser och partikelstorlekar, för att uppnå samma egenskaper som tidigare. Däremot har 3M utvecklat en drivgas där speciellt BDP har fått en anmärkningvärt liten partikelstorlek. Referenser Ross DL et al Effect of inhalation rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (PDI) and metered dose inhaler (MDI) products. J Aerosol Med 1996; 9:215-226 Schultz D et al In vitro performance characteristic of two CFC-free metered dose inhalers (MDIs) with large and small volume spacers. Eur Respir J 1996; 9: (Suppl 23): 255s Duquemin S-J et al Production-scale optimistaion of the manufacturing process for a HFA metered-dose inhalar containing both almeterol (Sal) and fluticasone propionate (FP). Drug delivery to the lungs VIII, London 1997, 47 - 50. Ross DL et al J Aerosol Med 1996; 9: 215-226 Schultz D et al Eur Respir J 1996; 9: (Suppl 23): P255 Duquemin S-J et al Drug delivery to the lungs VIII, London 1997: 47-50

Respirabel fraktion _ beta2-stimulerare CFC HFA 3M Glaxo- Wellcome Respirabel fraktion brukar anges som den andel av aerosolen som har en aerodynamisk diameter < 5 alt 4,7 um. På grund av de något olika partikel-storlekarna för HFA-salbutamol blir det något större respirabel fraktion för 3Ms produkt. Vad gäller beta-2-stimulerare har detta sannolikt ingen klinisk betydelse. Referenser Ashurst IC et al Pharmaceutical evalutation of the Volumatic and Babyhaler spacer devices with a new range of HFA-based metered dose inhalers (MDIs). Eur Respir J 1997;10; (Suppl 25): P346. Schultz D et al In vitro performance characteristic of two CFC-free metered dose inhalers (MDIs) with large and small volume spacers. Eur Respir J 1996; 9: (Suppl 23): P255. Ross DL et al Effect of inhalation rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (PDI) and metered dose inhaler (MDI) products. J Aerosol Med 1996; 9: 215-226. Ashurst IC et al Eur Respir J 1997: 10; (Suppl 25): P346 Schultz D et al Eur Respir J 1996; 9: (Suppl 23): P255 Ross DL et al J Aerosol Med 1996; 9: 215-226

Respirabel fraktion (< 5 m) _ Steroider CFC HFA Respirabel fraktion brukar alltså anges som partikelstorlek < 5 m. För flutikason har respirabel dos blivit likartad för den freonfria drivgasen jämfört med den tidigare freonbaserade. Till följd av de mindre partiklarna som genereras med 3Ms drivgas fås också större respirabel fraktion. Referenser Ross DL et al Effect of inhalation rate on the dosing characteristics of dry powder inhaler (PDI) and metered dose inhaler (MDI) products. J Aerosol Med 1996; 9: 215-226. Ross DL et al The effect of flow rate on particle size and fine particle dose with CFC-free breath-actuated steroid inhalers. Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25) : P344. Ashurst IC et al Pharmaceutical evalutation of the Volumatic and Babyhaler spacer devices with a new range of HFA-based metered dose inhalers (MDIs). Eur Respir J 1997;10 (Suppl 25): P346. Ross DL et al J Aerosol Med 1996; 9: 215-226 Ross DL et al Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25): P344 Ashurst IC et al Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25): P346

Lungdeponering _ beta2-stimulerare CFC Deponeringsdata för betastimulerare finns enbart för freon-baserade drivgaser och några publicerade data för HFA har ännu inte publicerats. Det är mindre troligt att det har någon större betydelse för effekten var i luftvägsträdet deponering av betastimulerare sker. Biverkningar från mun och svalg är ju inget större kliniskt problem vad gäller bronkdilaterare och sannolikt utövas den bronkdilaterande effekten lika väl även om inte så stor andel deponeras perifert. Referenser Borgström L et al Total and regional lung deposition of terbutaline sulphate inhaled via a pressurised MDI or via Turbuhaler. Int J Pharm 1993; 97: 47-53. Biddiscombe et al The lung deposition for salbutamol, directly labelled with technetium-99m, delivered by pressurised metered dose and dry powder inhalers. Int J Pharm 1993; 91: 111-121. Köhler et al New method for easy labeling of beta-2-agonists in the metered dose inhaler with technetium 99m. Respiration 1988; 5: 65-73. Borgström L et al Int J Pharm 1993; 97: 47-53 Biddiscombe et al Int J Pharm 1993; 91: 111-121 Köhler et al Respiration 1988; 5: 65-73

Lungdeponering _ steroider CFC HFA Konsekvensen av den mindre partikelstorleken för HFA-BDP är en betydligt större perifer lungdeposition. Det är dock ännu för tidigt att dra några stora slutsatser av den kliniska betydelsen av detta resultat. Med en inhalator som ger stor deponering i lungorna kan man minska den inhalerade dosen, vilket givetvis skulle ge en mindre totaldos. Det kan även vara en fördel med små partiklar för behandling vid alveolära sjukdomar t ex alveoliter. Ökande belägg finns dock för att astma i hög grad engagerar de mest perifera luftvägsavsnitten. Kliniska studier får avgöra om det är någon fördel med mycket små partikelstorlekar och därmed perifer deponering vid behandling av astma. Referenser Leach C HFA-beclomethasone provides equivalent lung deposition with or without add-on spacers. Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25): P1522. Thorsson L et al Lung deposition of busonide from Turbuhaler is twice that from at pressurised metered dose inhaler p-MDI. Eur Respir J 1994; 7: 1839-1844. Howarth PH et al. The role of small airways in asthma: A review and key questions. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157: S173-207 (Suppl, part 2 of 2). Leach C Eur Respir J 1997; 10: (Suppl 25): P1522 Thorsson L et al Eur Respir J 1994; 7: 1839-1844

Lungdeponering med spray (pMDI) Inhalator Substans Flöde Lungdeposition Kommentar (l/min) (%) pMDI ipratropium - 16 friska fp pMDI terbutalin - 2.9 patienter pMDI teflon 20 13 patienter 120 5 pMDI terbutalin 86 8.2 friska fp pMDI terbutalin 34 16.7 friska fp pMDI salbutamol - 21.6 friska fp - 18.2 patienter pMDI salbutamol - 18.6 god koordination pMDI salbutamol - 17.5 andningsaktiverad pMDI salbutamol - 7.2 dålig koordination I denna översiktsartikel kan man se att knappt 20% av den deklarerade dosen i en sprayinhalator landar i lungorna när den inhaleras på korrekt sätt. Pauwels R et al ERJ 1997; 10: 2127-38 (översiktsartikel)

Sammanfattning (1) Spray/dosaerosol avger dosen med hjälp av drivgas Dosavgivning och partikelstorlek är oberoende av inandningsflödet Skillnader i teknisk konstruktion och innehåll resulterar i olika egenskaper hos sprayer Freonfri spray (HFA) finns nu tillgänglig och är lika säker som CFC-spray Sprayinhalatorer avger dosen med hjälp av en drivgas Dosavgivning och fördelning av partikelstorlek är därför oberoende av patientens inandningsflöde. Med spray ses i allmänhet god dosnoggrannhet och liten spridning i avgiven dos. Effektiv behandling med spray-inhalatorer kräver dock att dosavgivning och inandning samordnas. Annars deponeras en stor andel av läkemedlet i munhåla och svalg. Freonfri spray kan ha fördelar i form av lägre utgångshastighet och mindre partikelstorlek.

Sammanfattning (2) Kräver samordnad dosavgivning och inandning Ej lämplig för alla åldrar utan spacer Dosräkneverk saknas Få freonfria alternativ idag En viktig begränsning med spray-inhalatorer är kravet på koordinerad dosavgivning och inandning. Spraybehandling, speciellt med steroider, är därför ej lämpligt hos barn och gamla. Doskontroll med räkneverk saknas hos sprayinhalatorer. Ännu finns få freonfria alternativ i Sverige.

Sammanfattning (3) Snabb och enkel att använda Lätt att bära med sig Robust och ej fuktkänslig Innehåller många doser Billigt alternativ Viktiga fördelar med sprayinhalatorerna är att de är mycket praktiska och att många patienter faktiskt enkelt kan tillägna sig en korrekt inhalationsteknik. I jämförelse med pulverinhalatorer utgör de i allmänhet en billigare behandlingsform. Sprayinhalatorer är diskreta och lätta att bära med sig och innehåller många doser.