Farmaka vid akut smärta Läkemedelskommittén i Kronobergs län Växjö den 10 maj 2011 Ellen Vinge Klinisk farmakolog 2011

Behandlingsprinciper vid akut smärta 1. Dämpa aktivering av nociceptorer 2. Hämma smärtsignalen i perifera nerver 3. Dämpa aktiveringen i centrala bansystem 2011

Krav på analgetikum mot akut smärta? Snabbt tillslag Kort-medellång duration Ej ge illamående Ej sederande Enkel dosering och administration 2011

Medel som ges mot akut smärta Analgetika: COX-hämmare Opioider Övriga analgetika: paracetamol, fenazon, (metamizol) Andra medel: Lokalanestetika Triptaner Kolchicin Kortikosteroider 2011

Paracetamol Verkningsmekanism? Flera olika föreslagna mekanismer Senaste förslag: metabolit av paracetamol aktiverar TRPV1-receptorer i CNS (Mallet C, et al. TRPV1 in brain is involved in acetaminophen-induced antinociception. PLoS One. 2010 Sep 17;5(9)) 2011

Paracetamol: evidens Väl dokumenterad smärtlindrande effekt i placebo-kontrollerade korttidsstudier Postoperativ smärta (särskilt tänder, knän) Artros (särskilt knäartros) Feber Ytterst få långtidsstudier (>3 månader) 2011

Paracetamol: Dos - respons Dos-effekt-kurvan är flack: Högre dos än 0,5-1 gram per dostillfälle ger sällan mer effekt Risken för leverpåverkan beror på dosen plus leverns förmåga att ta hand om toxisk metabolit. Högre risk om dos > 4 gram/dag Högre risk för undernärda 2011

Paracetamol: biverkningar Vid normal dosering: Subjektiva GI-besvär Hudreaktioner Vid dosering >2 gram per dag Ökad risk för ulcus ??? Förhöjda transaminaser Vid överdosering (intox): Leverpåverkan Njurpåverkan 2011

COX-hämmare (”NSAID”): Verkningsmekanism Minskar produktionen av prostaglandiner från arakidonsyra, genom hämning av enzymet cyklooxygenas = COX (isoenzymer: COX-1 och COX-2) Detta minskar utveckling av de klassiska tecknen på inflammation, inklusive smärta. Även CNS-effekt kan ha betydelse. 2011

Väl dokumenterad effekt i flera smärtmodeller, COX-hämmare: evidens Väl dokumenterad effekt i flera smärtmodeller, t ex: Postoperativ smärta (särskilt tänder och knän) Dysmenorré Migrän Akut gallstens-/uretärstenssmärta 2011

COX-hämmare vs paracetamol ? Resultat från korttidsstudier avseende knäartros: 1. COX-hämmare i låg-medelhög dos ger inte bättre effekt på smärta och funktion än paracetamol i hög dos. 2. COX-hämmare i max-dos ger bättre effekt paracetamol i hög dos 2011

Figure 1: 2007 League table of number needed to treat (NNT) for at least 50% pain relief over 4-6 hours in patients with moderate to severe pain, all oral analgesics except IM morphine (At least 3 trials or 200 patients) http://www.medicine.ox.ac.uk/bandolier/booth/painpag/acutrev/analgesics/leagtab.html 2011

COX-hämmare: biverkningar Ulcus (cirka 4 gånger högre risk) Magsårsblödning (cirka 4 x) Hjärtinfarkt / hjärtdöd /stroke Akut hjärtsvikt Akut njursvikt Olika hög risk med olika substanser: Risken ökar ju högre dygnsdosen är. Risken för magsår är högre för substanser med lång halveringstid. COX-2-selektivitet ger lägre risk för magsår - men högre risk för hjärtat ?? 2011

Fosböl et al. 2008: Tidigare väsentligen friska danskar Risk för dödsfall / hjärtinfarkt efter köp av COX-hämmare på recept Studiegrupp A (huvudgruppen: ej sjukhusvårdad på 5 år) Dödsfall (Hazard ratio med 95% CI – mot ingen NSAID) Dödsfall+hjärtinfarkt (HR med 95% CI) Ibuprofen upp till 1200 mg 0,78(0,73-0,84) 0,92 (0,86-0,97) Ibuprofen >1200 mg 1,77 (1,55-2,02) 1,84 (1,62-2,08) Diklofenak <100 mg 0,87 (0,73-1,03) n.s. 1,05 (0,90-1,21) n.s. Diklofenak ≥100 mg 1,83(1,67-2,01) 1,99 (1,83-2,17) Rofecoxib ≤25 mg 1,97 (1,72-2.25) 2,00 (1,76-2,27) Rofecoxib >25 mg 6,02 (4,10-8,85) 5,59 (3,81-8,21) Celecoxib ≤200 mg 1,65(1,42-1,92) 1,64 (1,42-1,90)

Gislason 2009: Dödsfall och hjärtinfarkt hos 107 092 danskar med hjärtsvikt – relativ risk Totalt 107 092 pat Varav cirka 36 000 fick COX-hämmare Död – 60 974 pat (Hazard ratio med 95% CI – mot ingen NSAID) Hjärtinfarkt – 8970 pat (HR 95%) Ibuprofen upp till 1200 mg 0,99 (0,94-1,04) n.s. 1,31 (1,15-1,48) Ibuprofen >1200 mg 2,83 (2,64-3,02) 1,47 (1,15-1,89) Diklofenak <100 mg 1,31 (1,20-1,42) 1,14 (0,91-1,43) n.s. Diklofenak ≥100 mg 5,54 (5,08-6,03) 2,43 (1,74-3,40) Naproxen upp till 500 mg 0,88 (0,73-1,05) n.s. 1,47 (1,02-2,10) Naproxen ≥500 mg 1,97 (1,64-2,36) 1,62 (0,97-2,72) n.s. Celecoxib ≤200 mg 1,34 (1,22-1,48) 1,33 (1,05-1,69) Celecoxib >200 mg 2,72 (2,45-3,02) 1,50 (1,08-2,10)

COX-hämmare: andra biverkningar Förvärrad astma Hudreaktioner, inkl. angioödem Leverpåverkan (obs diklofenak!) Hämmad trombocytfunktion Hämmad ovulation/implantation 2011

COX-hämmare (NSAID) utvärtes Ketoprofen, ibuprofen, diklofenak, (dietyloaminosalicylat) Dokumenterad effekt för korttidsbehandling av led- och muskelskador. Tveksam effekt vid artros. Effektstorlek: låg-måttlig Biotillgänglighet via huden: 5-6% Biverkningar: mest hud, fotosens 2011

Opioider: verkningsmekanism Stimulerar opioid-receptorer (µ, κ, δ: föreslagen nomenklatur MOP, KOP, DOP) Hämmar smärtsignalerna vid omkopplingsstationer i CNS. Opioid-receptorer finns även perifert På nociceptorer På glatt muskulatur i tarmen 2011

”Svaga opioider” – vad är det? Opioider för lindrig eller måttligt svår smärta eller 2. ”Högdos-preparat”, dvs fler mg måste ges för att uppnå effekt, jämfört med andra opioider 2011

Två substanser i olika doser - men ändå lika bra effekt 2011

Opioid-effekter Smärtlindring Sedation Eufori Illamående Förstoppning Andningsdepression 2011

Jämförelse mellan opioider för akut smärta Substans Första dos p.o. Biotillg T 1/2 Morfin 10 mg 35% 3 - 4 tim Kodein 30 mg 80% Oxykodon 5 mg 60-90 % 3 - 5 tim Ketobemidon 5 -10 mg 2 – 3 tim Kodein metaboliseras till morfin via enzymet CYP2D6. Genetiska variationer, och risk att andra läkemedel hämmar! 2011

Tramadol och tapentadol Första dos p.o. Biotillg. Cmax T1/2 tramadol 50-100 mg Män 70% Kvinnor 90% 1-2 tim 6 tim tapentadol (Palexia Depot) 50 mg 32% 3-6 tim (Depot) 4 tim Tramadol stimulerar MOP-receptorn (via metaboliten M1 som bildas av enzymet CYP2D6), och hämmar återupptag av noradrenalin och serotonin. Tapentadol stimulerar MOP-receptorn, och hämmar återupptag av noradrenalin. 2011

Buprenorfin Resoribletter: Temgesic, Subutex Plåster: Norspan Buprenorfin är en partiell antagonist på opioid-receptorerna - dock ej inom det koncentrationsområde som uppnås vid normal dosering med plåster.