Celiaki Mikael Lördal Överläkare Gastrocentrum Medicin Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge

Fallbeskrivning Vid försök att ge välling vid 6-7 månaders ålder spottade flickan ut vällingen. Vid åtta månaders ålder kastade hon nappflaskan i väggen och vägrade därefter att ta välling igen. I fortsättningen undvek hon bröd, såväl matbröd som bullar och kakor. Riskakor åt hon däremot med god aptit, så god att hennes pappa retades och kallade henne för undulaten. Under åren intermittentmagknip, borborrygmi och lös avföring. Vid nio års ålder konsultation av barnläkare som efter utredning skrev ”Samtliga prover u a inkl gliadin-antikroppar, IgA och endomysieantikroppar. Ingenting tydande på celiaki. Ev kan man tänka sig att flickan provoceras en längre tid med normalkost, därefter omtagning av gliadin-antikroppar.Brevsvar till föräldrarna.”.

Fallbeskrivning Ett par år senare noterar modern att hon vid höstterminens början knappt vuxit något sedan ht året innan. Ny konsultation av barnläkare och tunntarmsbiopsi görs efter glutenprovokation vid knappa 11 års ålder. Biopsin visar villusatrofi och denna gång endomysieantikroppar i titer 1/400

Vad är vad?

Frågor Vad är gluten? Hur vanligt är celiaki? Vilka sädesslag skall man undvika? Vilka är de vanligaste symtomen/kliniska tecknen? Hur ställs diagnosen? Fallgropar? Behandling nu och i framtiden?

Viktigaste protein i de olika sädesslagen Vete Råg Korn Gluten Sealin Hordein

Gluten = lim, klister α-, γ-, ω- Gliadiner Gluten CD4+ T-celler Gluteniner HMW- LMW-

Celiaki är en genetisk sjukdom 10% - 20% av förstagradssläktingar sjuka Jmf med cirka 1% i befolkningen 70-80% konkordans mellan monozygota tvillingar HLA-association HLA-DQ2 and HLA-DQ8 hos alla med celiaki

Patofysiologi

Cumulative incidence of celiac disease among children born 1975-89 Greco L, et al. Common Food Intolerances 1: Epidemiology fo Coeliac Disease, 1992.

Årlig incidens av celiaki Ivarsson A et al., Acta Paediatr 2000

Celiaki och spädbarnsuppfödning Amning Ålder vid introduktion av gluten Glutenmängder

Amningens betydelse Risken för att utveckla celiaki minskar om barnet ammas när gluten introduceras. Risken minskar ytterligare om amningen fortsättes efter det att gluten introduceras. Ju större mängd gluten som introduceras, desto större risk för celiaki.

Coeliac disease latency Genetic susceptibility Clinical coeliac disease Silent Healthy individuals Coeliac disease latency Normal mucosal morphology Manifest mucosal lesion DR3-DQ2, DR4-DQ8 Genetic susceptibility Jejunal morphology Celiaki-isberget Mäki M. & Collin P. Lancet 1997;349:1755-59

Kliniskt manifest celiaki Gastrointestinala symtom Diarré, ibland steatorré 60-talet nära 100% Idag knappt 50%! Gasbesvär Buksmärtor Malabsorption Viktnedgång/svårigheter hålla vikten 30% överviktiga vid diagnostillfället! Bristtillstånd, t ex anemi Ospecifika symtom T ex depression, menstruationsrubbningar

Varför bry sig om det som inte märks???

Ökad dödlighet vid celiaci Prospektiv kohort studie åren 1962 till 1994. 1072 celiakipat och 3384 förstagradssläktingar 53 celiakipat döda, förväntat 25,9 (SMR 2,0 [95% CI 1,5-2,7]. Non-Hodkins lymfom vanligaste dödsorsak. GFD skyddade.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       Corrao et al. Lancet 2001

Osteopeni före och efter introduktion av glutenfri diet Z-score 0.0 -0.5 -1.0 Spine Femoral neck Valdimarsson et al. Gut 1996

Celiaki och graviditet neonatal death stillbirth abortion normal Normal diet n=112 GFD n=22 Coeliac Disease Study Group

Sjukdomar associerade till celiaki Lymfocytär colit Endokrina sjd Diabetes Thyroideasjukdom Addisons sjukdom Bindvävssjd Sjögrens syndrom RA Lungsjukdom Asthma Sarcoidos Neurologiska sjd Demens Perifer neuropati Hudsjukdomar Dermatitis herpetiformis Atopi Leverpåverkan Amenorré Infertilitet

Prevalens hos barn

Prevalens hos vuxna

Diagnostik tTG-antikroppar Tunntarmsbiopsi Vilka är fallgroparna?? Vid tveksamhet om diagnosen Gluten respons HLA DQ2 or DQ8 Intra epiteliala lymfocyter, gamma delta ________________________________________ Kontrollbiopsi?

Värdet av serologi IgA transglutaminas antikroppar (IgA-tTG) typiskt för celiaki. IgA-tTG likvärdigt med endomysium-ak Specificitet cirka 90 - 95% men sensitivitet lägre, runt 85 – 90%. Titer av IgA-tTG korrelerar till expositionen för gluten.

Kombination av antikroppar Sensitivitet Specificitet pos pred värde neg pred värde IgA tTG ensamt 90.9 90.9 28.6 99.6 IgA tTG OCH 85.7 98.6 71.7 99.7 IgA EMA Praktisk nytta: Negativa transglutaminasantikroppar med normalt IgA utesluter I princip glutenintolerans! Hopper AD. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008 Mar;6(3):314-20

> crypt hyperplasia > villous atrophy Normal > IEL  Histologiska förändringar vid celiaki > crypt hyperplasia > villous atrophy Normal > IEL 

Diagnostiska fallgropar Biopsi Mukosaskadan störst i jejunum. Gastroskopet når till duodenum Mukosaskadan kan vara fläckvis, sampling error IgA-tTG Kan vara falskt negativa vid IgA-brist Titer korrelerar till grad av mukosaskada Enstaka fall med total villusatrofi och negativa antikroppar

HLA DQ2 or DQ8 vid celiaki + -

Utredningsgång Från: Lindgren A, Kilander A. Läkartidningen 2009;106:2612-2615

Utredningsgång Från: Lindgren A, Kilander A. Läkartidningen 2009;106:2612-2615

Behandling av celiaki Livslång glutenfri diet (GFD) Uteslutande av Vete, korn, råg Ingen säker lägsta mängd (?) ”normalkost” 10-20 gram gluten/dag Gräns för mucosaskada ca 50 mg/dag! Produkter baserade på vetestärkelse anses säkra. Följes upp med tTG-antikroppar och/eller kontrollbiopsi (tidigast efter 1 års GFD)

Compliance till glutenfri kost

Framtida behandlingsmöjligheter Prolyl Endopeptidase (PEP) Digererar gliadiner till kortare och mindre immunogena peptider. Studier på människa Deamidering av gluten Transamidering av gliadiner på enzymatisk väg Studier in vitro Grödor med lägre toxicitet Genmodifiering Tradtionell växtförädling

Havre vid celiaki Flera skäl att tillåta havre i den glutenfria dieten (smak, fiberkälla, compliance (?)). Flera studier visar att havre är säkert. Janutainen 1995, 2000, 2002, Srinivasan 1996, Hoffenberg 2000, Størsrud 2003, Hardman 1997, Reunala 1998, Janutainen 2002 Havre orsakar inte mucosaskada Kilmartin et al. Am J Gastroenterol 2002

Behandlingsalternativ vid refraktär celiaki Steroider Cyklosporin IL-10 Azathioprin + Prednisolon Remicade CHOP Elementar diet Anti-IL-15