Epidemiologi och Biostatistik Karin Leander Institutet för Miljömedicin (IMM) Enheten för Kardiovaskulär Epidemiologi Karolinska Institutet VT 2016

Vad är Epidemiologi? Beskrivning av förekomst av sjukdomar och studier av orsaker till sjukdomar i en befolkning. Vad är Biostatistik? Vetenskapen som handlar om att samla in och analysera medicinska data under användande av statistiska metoder.

Varför är Epidemiologi och Biostatistik viktigt ?  Bra läkare måste hålla sig uppdaterade.  Uppdatering sker via vetenskapsartiklar.  Vad ska man lita på? (vilka är bra / dåliga vetenskapsartiklar....för de dåliga finns!).  Vill du forska? Vad du än forskar i - förr eller senare måste du planera eller designa dina studier!  Bra forskning kräver en bra grund.

 att inspirera och motivera till vetenskaplig nyfikenhet och förhållningssätt  att ge grundläggande vetenskapliga kunskaper och färdigheter som en modern läkare har behov av i sin dagliga verksamhet  att förbereda för ett fruktbart livslångt lärande som behövs för ett framgångsrikt yrkesliv Syftet med VetU Målet med denna VetU-del: Att kunna granska vetenskapliga artiklar ur en epidemiologisk och biostatistisk synvinkel: vilken design har använts, vilken analysmetod, vilka felkällor och vilka är dess konsekvenser.

Tre mått för beskrivning av förekomst av sjukdomar i en befolkning  Prevalens: Andel individer i en population som har sjukdomen i fråga vid en specifik tidpunkt. (0-1) Enhet: %  Incidens: Frekvens av nya fall i sjukdomen (0-∞) Enhet: tid -1  Kumulativ Incidens: (0-1) Andel individer i en population som följs över en given tidsperiod, och som var fria från sjukdomen i fråga vid uppföljningens start, som utvecklar sjukdomen under den givna tidsperioden. (0-1) Enhet: %

Sambandet mellan prevalens och incidens

Studiedesign och dess inverkan på konklusion av studien  Cohort (prospektiv, retrospektiv)  Case-control  RCT (Randomised Clinical Trial)

Felkällor  Felkällor (bias) i epidemiologiska studier är systematiska fel som resulterar I inkorrekta estimat av associationen mellan exponering och utfall.  Felkällor: 1. Selektion bias 2. Observation/information (felklassificering / misclassification) bias a)recall b)reporting c)measurement d)withdrawal  Beroende och oberoende felklassificering (differential/ non-differential)

Definition: En faktor som ”stör” det studerade sambandet. Ska vara associerad både med -Exponeringen i fråga -Utfallet i fråga -Får dessutom inte vara en mediär faktor Kontroll för confounding utförs via -Restriktion vid valet av studiepopulation -Stratifierad analys -Multivariat modell Confounding ExpUtfall Conf ExpUtfallMed

Studiedesign och dess inverkan på konklusion av studien : COHORT  Prospektiv vs Retrospektiv  Felkällor: Hur väl studien är utförd (t ex komplett och exakt exponeringsinformation från alla studiedeltagare)  Styrkan och riktningen av associationen kan påverkas Ex: Om exponering är ett läkemedel som ska administreras: confounding by indication möjligt Om den sjukdom som studeras upptäcks i samband med läkarbesök för annan åkomma får vi en överrepresentation av fall med andra åkommor. Om de andra åkommorna är kopplade till den exponering vi studerar uppstår en överskattning av exponering hos fall.  Lost to follow-up

Studiedesign och dess inverkan på konklusion av studien : CASE-CONTROL  Kostnads-effektiv för sällsynta sjukdomar eller sjukdomar med långa latenta perioder.  Definition och selektion av fallen viktigt. - Viktigt att skilja mellan prevalenta och incidenta (nya) fall.  Val av kontroller lika viktigt. Dessa ska spegla exponeringens förekomst i den population som studeras. Idén är ju att jämföra exponeringsfrekvensen hos fall med den hos kontroller.  Information angående exponeringar ska samlas in på samma sätt för både fall och kontroller.  Vanlig felkälla: Recall bias

 Orsak- och verkan-samband.  Randomisering. Den största fördelen med denna design.  Volontärer! Kan påverka generaliserbarhet till andra grupper  Hawthorne-effekten.  Intention to treat. Studiedesign och dess inverkan på konklusion av studien : CLINICAL TRIALS

Nyckelbegrepp inom biostatistik  Incidens, Prevalens - dessa mått beror av varandra  Relativ risk, Oddskvot, Hazard ratio.  Univariat vs multivariat analys.  Linjär och logistisk regression, överlevnadsanalys (Cox proportional hazards).  Power, significance (5%), p-value, confidence interval (95%).

Sammanfattning Tre olika mått på sjukdomsförekomst: Prevalens, incidens och kumulativ incidens Vanliga studiedesigntyper: Cohort och Fall-kontroll (observationsstudier) Randomiserade clinical trials (experimentell design) Ingen studiedesign är fri från felkällor. Vanliga biostatistiska mått på effekt inkluderar: Relativ risk Oddskvot Hazard ratio

Tips vid presentation/tolkning av resultat Alla observerade samband är inte kausala… Var försiktig med formuleringar som ”x orsakar y” Beakta alla tänkbara felkällor. Påvisade dos-respons-samband i studiematerialet kan ge visst stöd till hypoteser om orsakssamband. Biologiska tidigare kända mekanismer kan stödja påvisade samband.

Presentationer av artikelgranskningar 23/5  Fysisk aktivitet och risk för förmaksflimmer  Galectin 3 och risk för förmaksflimmer  Behandling med antiinflammatoriskt läkemedel och risk för förmaksflimmer Var beredd att berätta lite om artikeln för de som inte läst den. Ingen formell presentation behöver dock förberedas. Beakta: Studieupplägg/frågeställningar, studiedesign, resultat, felkällor, konklusioner. Även dina egna åsikter om vad som var bra och vad som ev. kunde gjorts bättre.

Skriftlig hemexamination Instruktioner: Utför artikelgranskningen individuellt. Vilken artikel du ska läsa meddelas den 18/5. Svara skriftligt på frågorna som finns i granskningsschemat. Skicka dina svar i ett Word-dokument per till senast den 23/5 kl Ta gärna hjälp av annan litteratur eller online-källor, men ange i så fall källan. Om du kopierar text från annan källa, visa att det är en citering. s

Epidemiologisk litteratur: Ahlbom A, Alfredsson L, Alfvén T, Bennet A. Grunderna i epidemiologi. Lund: Studentlitteratur, Norell S. Epidemiologisk metodik: studieuppläggning, tillförlitlighet, effektivitet. Lund: Studentlitteratur, /Ahlbom.Introduction_to_Modern_Epidemiol ogy.pdf 6/Ahlbom.Introduction_to_Modern_Epidemiol ogy.pdf Rothman KJ. Epidemiology: an introduction. 2 nd ed.New York: Oxford University Press, Rothman KJ. Greenland S, Lash T. Modern epidemiology. Third ed. Health/Lippincott Williams & Wilkins Biostatistisk litteratur: Hammar N, Persson G. Grunderna i biostatistik. Lund: Studentlitteratur, Ahlbom A. Alfredsson L. Biostatistik för epidemiologer. Studentlitteratur 1990 Björk J. Praktik statistik för medicin och hälsa. Liber 2011

Svenska Register Webplatser för register: Swedeheart Nationellt register för hjärtstopp utanför sjukhus Riks-Stroke Swedvasc GUCH Register för vuxna med medfödda hjärtfel RiksSvikt (Nationellt Hjärtsviktregister) AuriculA – Atrial fibriallation and Anticoagulation registry Nationellt register för hjärtstopp på sjukhus Nationellt kvalitetsregister för kateterablation

Extra bilder åskådliggörande: Hur analysera data från kohortstudier Hur analysera data från fallkontrollstudier Linjär regression Logistisk regression Överlevnadsanalys

Cohort studies Person-years (time at risk) §Person 1 ______________________________________________________________________ §Person 2______________________________________________________________________ §Person 3 ___________________ §Person 4 ________________________________ §Person 5 ___________________________________________ §Person 6 ________________________ §Person 7__________________ §Person 8 _______________________________ §Person 9 _____________________ Person 10 ______________________________________________________________________ (etc…) Year End of follow-up X Study starts (”baseline”) X X X Migrated Case Died

Cohort studies: Basic outline  A population is defined (the definition must include the time period for observation).  Exposure is determined in each individual in the population at baseline (start of follow-up).  Identification of those who develop the disease in question among exposed and among unexposed during follow-up.  Comparison of disease occurrence (incidence rate or cumulative incidence) in exposed and unexposed in order to find out whether the exposure is associated with increased or decreased occurrence of disease. Cohort studies aim to study the cause(s) of different diseases.

Cohort studies: Comparison of rate of developing the disease in exposed and non-exposed Central question: Is the frequency of disease higher in exposed compared to unexposed subjects? Determine incidence rate (IR), which is the number of new cases/total time at risk, among exposed and among unexposed. (All individuals) Exposed Unexposed (IR tot )IR exp IR unexp Incidence rate ratio = IR exp / IR unexp also called: ”Relative risk”, ”RR”) If RR = 1, there is no difference between exposed and unexposed A 95 % confidence interval is usually calculated to indicate the precision of the RR: 95% probability of the true RR being somewhere within that interval.

Case-control studies: basic outline  A population is defined (the definition should also include the time period for observation).  Identification of all cases of the disease in question in the study base.  Random sampling of controls from the study base.  Determination of exposure in all cases and controls. Case-control studies aim to study the cause of different diseases. They are often more efficient than cohort studies. The main drawback is usually that information about exposure is collected after the disease occurred in cases. The disease status may influence the measurement of exposure.

Case-control studies (cont.)  Create a two-by-two table: ExposedUnexposed Cases ab Controls cd  Calculate the Odds Ratio (OR): which, presupposed that controls are selected adequately, is an estimation of the incidence rate ratio (RR) as we would get in the corresponding cohort study. c/d a/b (odds of being exposed among cases) (odds of being exposed among controls)

Linjär regression Y=vikt=utfall, X=längd=exponering,  =intercept  =regressionskoefficient=lutning, ε=mätfel Y =  +  X + ε Y vikt X längd  intercept

Logistisk regression

Överlevnadsanalys (survival analysis)

the survival function is the probability that the time of an event is later than some specified time Överlevnadsanalys (survival analysis) is defined as the event rate at time t conditional on survival until time t or later

Överlevnadsanalys (survival analysis) Wilkinson, P et al. BMJ 1994;309: Kaplan-Meier event free survival curves in women and in men with acute myocardial infarction during first six months after infarction (P<0.0001)