Hemoglobinopatier SK-kurs benign hematologi Sofia Grund Överläkare

 I Sverige: –<100 pat med sicklecellanemi –Ca 100 pat med talassemia major  På Sahlgrenska: –5 pat med sicklecellanemi –8 pat med talassemia major Hemoglobinopatier 2

3  β-talassemia minor –heterozygoti  Ingen eller mild anemi, sänkt MCV, inget transfusionsbehov  β-talassemia intermedia (β-TI) –compound heterozygoti eller homozygoti av β+ mutationer  kronisk anemi med sjukdomskomplikationer, klarar sig oftast utan regelbundna blodtransfusioner  β-talassemia major (β-TM) –ingen, eller mycket liten, produktion av β-kedjor  Uttalad anemi från första levnadsåret, kroniskt transfusionsberoende Klassifikation av  -talassemi

Hemoglobinopatier 4 Patogenesen vid  -talassemi   -globinkedjor bildas i överskott precipitation av olösliga  -kedjor  Erytropoesen ökar men är ineffektiv med benmärgshemolys  Erytrocyterna har förkortad överlevnad och destrueras i f.f.a. mjälten

Hemoglobinopatier 5 Klinsika symptom/tecken vid svår  - talassemi  ”Failure to thrive”, blekhet, trötthet, lätt icterus, tillväxtretardation  Hyperplastisk märg, skelettdeformiteter, Generell osteoporos

Symtom svår  -talassemi, forts  Ökad järnabsorption i tarmen levercirrhos, endokrina störningar, hyperpigmentering och kardiell hemosideros  Hepatosplenomegali. Hypersplenism. Gallsten. Hemoglobinopatier 6

7 Vilka patienter ska ha kronisk transfusionsbehandling?  Patienter som ej kan hålla Hb >70 g/l  Om Hb spontant kan hållas kring bör man avvakta

Hemoglobinopatier 8 Transfusionsbehandling  Medel-Hb c:a g/l  Normalisering av Hb har flera syften: –Medger normal fysisk aktivitet och tillväxt –Hindrar kronisk hypoxemi –Reducerar märghyperplasin –Motverkar utveckling av splenomegali –Förhindrar excessiv järnabsorption i tarmen

Hemoglobinopatier 9 Komplikationer av järnupplagring  Endokrina –retarderad tillväxt –störd, försenad pubertetsutveckling –hypothyroidism –hypoparathyroidism –diabetes mellitus  Hjärtbiverkningar –arytmi –hjärtsvikt  Levercirrhos  Infektioner

Hemoglobinopatier 10 Regelbunda kontroller vid svår thalassemi  Kvartalsvis: basala blod-, järn-, leverprover  Järnupplagring – Ferritin (kvartalsvis), (leverbiopsi)/MRT lever  Hjärtstatus – EKG, ultraljud,Pro-BNP, MRT  Endokrin övervakning  Ögon och öron årligen (desferrioxaminbiverkningar)  DEXA-mätning

Hemoglobinopatier 11 T2-Star myocard

Hemoglobinopatier 12 När ska kelatbehandling påbörjas?  Bör börja efter de första blodtransfusionerna (WHO-rekommendation) alternativt;  Vid Ferritinkoncentration c:a 1000 ng/ml (WHO- rekommendation)

Hemoglobinopatier 13 Desferalbehandling (deferoxamin)  20-60mg/kg/behandling (max. 2g) i s.c. infusion under 8-12 timmar  Dosen justeras så att Ferritin ligger kring 1000 ng/ml

Hemoglobinopatier 14 Biverkningar deferoxamin  Lokal reaktion med svullnad i huden men utan smärta  Optikusatrofi, påverkat färgseende, katarakt, nattblindhet.  Hörselnedsättning ssk. höga frekvenser

Hemoglobinopatier 15 Ferriprox (Deferipron)  Peroral behandling  Kombination med Desferal  Bättre för hjärtat  Agranulocytos ovanlig biverkning

Hemoglobinopatier 16 Exjade (Deferasirox)  Peroral behandling  Biverkningar: –GI-symtom –Njurpåverkan –Leverpåverkan

Hemoglobinopatier 17 Ska patienten benmärgstransplanteras?  Benmärgstransplantation (BMT) med benmärg från HLA-kompatibelt syskon är idag den enda metod som kan bota talassemi

Hemoglobinopatier 18 Resultat av benmärgstransplantation  Klass I (n=124, ålder 1-35 år) - 91% ”Thalassaemia-free survival”  Klass II (n=297, ålder 1-35 år) - 84% ”Thalassaemia-free survival”  Klass III” (n=122, ålder <17 år) - 58% ”Thalassemia free survival”

Hemoglobinopatier 19  -talassemia intermedia  Stor klinisk variation beroende på genotypen  Patienten har två defekta  -gener men klarar att hålla Hb >70 g/l och fordrar ej regelbundna transfusioner

 -talassemia intermedia, forts  hepatosplenomegali  tillväxtretardation  hyperbilirubinemi (gallsten)  järnupplagring  trombofili  osteoporos  aplastiska kriser i samband med infektioner, ex. parvo B19 Hemoglobinopatier 20

Hemoglobinopatier 21 Behandling av  -talassemia intermedia  Dietråd till patienter som ej transfunderas  Folsyra; minst 1 mg dagl.  Transfusioner i samband med aplastiska kriser  Ev kelat-terapi om Ferritin stiger till 2000 ng/ml  Ev splenektomi  Behandling som vid  -talassemia major ska övervägas om otillfredställande tillväxt, utveckling, eller hypervolemi/hypoxemi

Hemoglobinopatier 22 Behandling av mild  - eller  - talassemi  Behöver ingen behandling. Folsyra kan övervägas under uppväxtåren  Familjen bör erbjudas genetisk utredning och rådgivning. Är båda föräldrarna bärare och riskerar att få barn med  -talassemia major?  Bra för syskon att få veta om de har  - eller  -talassemi  Individer med diagnostiserad talassemi bör få intyg om sitt bärarskap/sjukdom. Viktigt att beakta att andra kulturer kan ha annan syn på sjukdom och att det därför är viktigt att patient/föräldrar noggrant informeras att bärarskap inte innebär sjukdom!

Sicklecellanemi  Mutation i betaglobinet => HbS –1. Homozygot: HbSS –2. Dubbelheterozygot: HbS + annan hemoglobinopati  Förkortad överlevnad av röda blodkroppar (hemolytisk anemi)  Episoder av försämrad blodcirkulation och tilltäppning av blodkärlen (vaso-ocklusion)  Diagnos: Fraktionerade hemoglobiner. Genanalys HBB.  Prognos: Förkortar livet år Hemoglobinopatier 23

Hemoglobinopatier 24

Sickling kan orsakas av:  syrebrist  vätskebrist  infektioner  idiopatiskt Hemoglobinopatier 25

Akuta komplikationer  Smärta; veno-ocklusiv kris (VOC)  Infektion  Akut bröstsyndrom (ACS)  Akut anemi  CNS-påverkan/stroke  Mjältsekvestrering  Buksmärta  Priapism Hemoglobinopatier 26

Veno-ocklusiv kris (VOC)  Kraftig smärta  Ofta akut debut  Oftast extremiteter, bröst, rygg  Drabbar nästan alla pat med SCD  Behandling: –smärtlindring (opioider) –i.v. vätska –vila Hemoglobinopatier 27

Akut bröstsyndrom  Vanligaste dödsorsaken  Takypné, hosta, bröstsmärta, feber  Dämpning eller rassel, lunginfiltrat  Kan triggas av infektioner, VOC, fettembolism mm Hemoglobinopatier 28

Behandling ACS  Antibiotika  Syrgas (pox >95%)  Ev blodtransfusion  Ev blodbytestransfusion –Vid försämring ex pox <90%, ökade andningssvårigheter, progress infiltat, sjunkande Hb Hemoglobinopatier 29

Feber  Funktionell aspleni  Ökad risk pneumokockinfektioner  Ökad risk för gram-neg infektioner  Osteomyelit  Akut bröstsyndrom Hemoglobinopatier 30

Akut anemi  Kronisk hemolys  Aplastisk kris – parvovirus B19  Mjältsekvestrering  ACS, VOC  Sepsis  Sen transfusionsreaktion Hemoglobinopatier 31

Behandling akut anemi  Följ Hb och retikulocyter  Blodtransfusion? –Om Hb-fall >20 g/l –Hb <55 g/l –Undvik övertransfundera! Hemoglobinopatier 32

Sjukdomsmodifierande behandling  Hydroxyurea  Transfusion  Allogen stamcellstransplantation Hemoglobinopatier 33

Hydroxyurea  Ökar andelen HbF  Halverar andelen smärtsamma episoder och minskar mortaliteten  Miskar inläggningar, transfusionsbehov och ACS Hemoglobinopatier 34

Indikationer Hydroxyurea  Upprepade smärtsamma episoder  Genomgånget acute chest syndrome  Genomgången allvarlig kärl-ocklusiv episod  Symtomatisk anemi Hemoglobinopatier 35

Blodtransfusion ” Enkel” transfusion eller blodbytestransfusion Hemoglobinopatier 36

 Fördelar: –Ökar andelen friskt hemoglobin (HbA) –Tillåter ökad volym donatorblod utan att öka hematokrit och blodviskositet –Minskar risk för järnöverskott  Nackdelar: –Ökad risk för immunisering –Tidigare bara gjorts på IVA Hemoglobinopatier 37 Blodbytestransfusion

 Nu kan vi utföra erytrocytutbyte på hematologen Sahlgrenska! Hemoglobinopatier 38

Erytrocytutbyte  Behövs CDK  Enkelt och snabbt  Monitoreras med HbS före och efter  Upprepas var 3:e mån?  Mål: hålla HbS <30-50% Hemoglobinopatier 39

Indikationer blodtransfusion  Aplastiska kriser  Infektioner med aggravering av anemi  Mjältsekvestering  Acute chest syndrome  Bör övervägas inför kirurgi och förlossning  Primär strokeprofylax till barn med förhöjd risk vid undersökning med transkraniell doppler  Genomgången ischemisk stroke  När hydroxyurea bedöms olämpligt Hemoglobinopatier 40

Allogen stamcellstransplantation  Enda botande behandlingen Hemoglobinopatier 41

Kroniska komplikationer  Caputnekros och övr symtom från rörelseapparaten  Njurskada och nocturn enures  Ögonpåverkan  Bensår  Kronisk anemi  Kronisk lungsjukdom och hjärtsjukdom  Tillväxt- och pubertetspåverkan  Psykosocialt och kognitivt Hemoglobinopatier 42

Vårdprogram Nationella rekommendationer för handläggning av patienter med Talassemier (2016) Vårdprogram sicklecellanemi (2006) Hemoglobinopatier 43

Hereditär sfärocytos  Lindrig eller måttlig anemi, kan förvärras av infektioner eller annan sjukdom  DAT negativ  Riklig förekomst av mikrosfärocyter i blodutstryk  S-bilirubin ofta oproportionerligt förhöjt i förhållande till graden av hemolys  Mjältförstoring  Aplastisk kris (Parvo B19-infektion hos barn)

Hereditär sfärocytos  Svårighetsgraden varierar från symptomfri bärare till svår blodtransfusionskrävande KS  Spridningen kan vara stor inom samma familj Hemoglobinopatier 45

Hereditär sfärocytos: milda former  Hb g/l  lätt retikulocytos 3-6%  antydd bilirubinemi μmol/l  sällan splenomegali  10-15% av alla KS Hemoglobinopatier 46

Hereditär sfärocytos: moderata former  Hb g/l  retikulocyter > 6%  bilirubin > 34 mmol/l  ofta en mjälte som är tydlig några cm under arcus  utgör 70-80% av alla KS Hemoglobinopatier 47

Hereditär sfärocytos: allvarliga former  Hb <80g/l,  retikulocyter 10%  bilirubin > 50 mmol/l  mjälte ofta > 5 cm under arcus  5-10% av alla KS Hemoglobinopatier 48

Behandling: Folsyra Behövs endast vid allvarlig KS Vid osäkerhet kontrollera s-folat

Behandling: Splenektomi  Vid moderat till svår KS  Undviks hos barn under 6 (2) år, men kan bli nödvändigt om kroniskt transfusionbehov  Vaccinationer! Hemoglobinopatier 50

Aplastisk kris  Parvovirus B19  Oftast barn  Kan krävas blodtransfusion Hemoglobinopatier 51

Uppföljning  Prover årligen: Hb, ret, bili  U-ljud galla kan vara av värde  Ställningstagande till behov av splenektomi Hemoglobinopatier 52