Benign hematologi Åsa Derolf Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset.

En presentation över ämnet: "Benign hematologi Åsa Derolf Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset."— Presentationens avskrift:

1 Benign hematologi Åsa Derolf Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset

2 Vad betyder benign hematologi? Anemier utan bakomliggande malign blodsjukdom – Hemolys – Hemoglobinopatier – PNH – enzymdefekter Immunologisk trombocytopen purpura (ITP)

3 Hemolys För tidig destruktion av erytrocyter Kompensering (EPO) - Erythroid hyperplasi i BM Retikulocytos Anemi när benmärgen inte kan kompensera med nybildning Akut, Kronisk eller episodisk hemolys Vissa har kronisk hemolys som är kompenserad, men vid tex infektion eller stress utvecklas anemi

4 Hemolytisk anemi Hemolys är vanligen extravasal dvs makrofager i mjälte, benmärg och lever fagocyterar erytrocyter Ovanligt är intravasal hemolys då man får hemoglobinuri. HEMOGLOBINURI fritt hemoglobin i urinen pga lyserade trasiga röda blodkroppar som läcker. HEMATURI röda blodkropparna är intakta i urinen. Båda dessa ger mörk urin.

5 När misstänka hemolys? anemi högt LD Högt bilirubin Ökad mängd retikulocyter Omätbart haptoglobin

6 Autoimmun hemolys Antikroppar mot erytrocyter (antigen på cellmembran) Leder till destruktion (mjälte) Hemolysprover positiva Autoantikroppar påvisas via Coombsprov / DAT

7

8 Immunohemolys Varma antikroppar IgG (IgA) Aktiva vid 37°C Ofta idiopatiskt. Hematologiskt malignitet? Övriga autoimmunsjukdomar - SLE Opsonisation – phagocytos Svarar ofta på beh med kortison Ev splenektomi Kalla antikroppar IgM (low affinity) Binds vid ≤ 32°C Fingrar, tåar Komplementbindning – IgM lossnar – C3b kvar (opsonin) – RES – hemolys Ofta mild sjukdom Raynauds phenomenon Svarar dåligt på kortison Antikroppsbeh / cytostatika

9 DAT-negativ hemolys Hereditär sfärocytos Hemoglobinopatier PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuri) TTP (trombotisk trombocytopen purpura) Läkemedelsutlöst Enzymdefekter – G6PD-brist (favism) – pyruvatkinasbrist

10 Hereditär sfärocytos Defekt i cellskelettet Erytrocyterna – Tåler dåligt att deformeras – Förlurar cellmembran gradvis – Blir bollformade (sfärocyter) – Tas upp i mjälten Anemi – splenomegali – ikterus – gallstenar Splenektomi botar ofta anemin Nedsatt osmolar resistans / ökad fragilitet

11 Struktur Cellmembran Cellskelett Spectrin Actin Protein 4.1 Ankyrin

12 Hereditär sfärocytos

13

14 Hemoglobin Hemoglobinmolekylen hos vuxna är uppbyggd av fyra globinkedjor, två alfa- (α) och två betakedjor (β).

15 Sicklecellsanemi Defekt i β-globin-kedja  HbS – autosomal recessive mutation – Mer vanligt i malariaområden HbS “klibbar ihop sig” med varandra när släpper syret = gelation, crystallization Formförändring i erytrocyter (sickling) HbSS /HbSC

16 Sicklecellsanemi

17

18 Formförändringen reversibel (syrebindning) Men erytrocyterna blir snabbt trasiga – Skada i cellmembran – Dehydrerade – Styva och oformbara – Tas upp i RES – Förkortad livslängs (20 d). Kan leda till anemi Kan orsaka stas i mikrocirkulation  ischemi

19 Sicklecellsanemi Mjälte – Först förstoring – Sedan ischemi – Fibros – Funktionell hyposplenism - ökad infektionsrisk

20 Sicklecellsanemi Hos homocygota visar sjukdomen sig omkring 6 mån ålder Därefter kronisk hemolys Anemi och vävnadsskada Försämringar – “kriser” F f a smärtkriser – Ofta p g a försämrad cirkulation till BM

21 Sicklecellsanemi

22 Sickle-cellskris Utlöst av kyla/infektion/dehydrering/hypoxi Muskel- och skelettsmärtor – kräver höga doser opioider Vätska Syrgas Blodtransfusion för att uppnå patientens normala nivå Behandla ev infektion, frikostigt med antibiotika

23 Acute chest syndrome Vanligaste dödsorsaken bland patienter med sickle-cellanemi Bröstsmärta, lunginfiltrat Orsaker till stora delar okänd Symtomatisk behandling – hög vårdnivå

24 Behandlingar Hydrea – ökar mängden HbF Erytraferes – minskar andelen HbS Regelbundna transfusioner Stamcellstransplantation Kelerande behandling

25 Talassemi Vid talassemi bildas för litet av endera α- kedja (α-talassemi) eller β-kedja (β-talassemi). Den kedja som finns i överskott bildar tetramerer som stör tidig erytropoes i benmärgen (ineffektiv erytropoes) och/eller bidrar till att erytrocyterna elimineras i mjälten (hemolys).) α-thalassemia – Minnskad produktion av α-kedjor β-thalassemia – Minskad produktion av β –kedjor (β + ) – Ingen produktion av β-kedjor (β 0 )

26 β-talassemi Genen för bildning av β-kedjor sitter på kromosom 11. Mer än 200 olika mutationer kan stoppa bildningen av β-kedjor helt (β0), reducera till 10 % (β+) eller med olika % -satser (β++). Ärvs en β0-allel från vardera föräldern uppstår β- talassemia major med helt utslagen bildning av β- kedjor (β0β0). Kombinationer med kraftigt nedsatt bildning av β- kedjor (β0β+ eller β+β+) resulterar i β-talassemia intermedia ( β -TI) Vid minst 50 % bevarad bildning av β-kedjor ger kliniskt indolent bärarskap (β0 β++) sk talassemia minor.

27

28 β-Talassemi Konsekvens (homocygot) – Minskad HbA produktion – Mikrocytäre (  MCV) och hypokroma (  MCHC) erytrocyter – Hemolys. α-kedjor klibbar ihop sig intracellulärt. Onormala erytrocyter som tas upp i RES – Erytroblaster dör i BM (intramedullärt) Inefektiv erytropoes – Skelettdeformationer

29 β-Talassemi

30 α –Talassemi Oftast deletion i α-globin genen 4 möjligheter: – -α/αα: Bärare – -α/-α: Trait (thalassemia minor) – --/-α: HbH (β 4 ) tetramer (haemolys) – --/--: hydrops fetalis Kliniken liknar β-Talassemi men oftast mildare

31 Andra hemoglobinvarianter HbAE och HbEE kan kliniskt te sig som en β-talassemia minor. HbE/β0kan te sig som en talassemia major och HbS/β0 som en sickelcellssjukdom. Också α och β nedärvs oberoende av varandra så man kan få ”hybriden” αβ i olika former.

32 Talassemi

33 Mekaniskt hemolys Många olika orsaker – Mikroangiopatier T ex DIC (fibrintrådar) – Makrovaskulär: oftast mekanisk hjärtklaff Behandla underliggande orsak TTP – brist på ADAMTS13 – multimerer av vWf klyver erytocyter – Hemolys, trombocytopeni, njurpåverkan, medvetandepåverkan

34 Mekanisk hemolys

35 PNH Incidens 1,3/ 1 miljon invånare De vanligaste kliniska manifestationerna vid klassisk PNH är hemolytisk anemi, tromboseroch benmärgssvikt. Diagnos – Hemolysbild – flödescytoemtri på blod CD55 och CD59 – Benmärgsprov för att utesluta annan blodsjukdom

36 Komplementhämmare på normala röda blodkroppar skyddar cellen mot komplementattacker. Vid PNH har man en mutation ( PIGA genen på X kromosomen) så man inte kan göra ett GPI ankare, då kan inte kpmplementhämmarna fästa på röda blodkroppen. Därför kan komplement lysera röda blodkropparna. Detta sker direkt i blodbanan, intravasal hemolys. Detta sker extra mycket i sur miljö, tex vid hypoventilation (hög höjdsvistelse, nattetid). PNH -Intravasal hemolys

37 PNH Intravasal lys av erytrocyterna ger fritt hemoglobin i plasma vilket binds irreversibelt till kväveoxid (NO). Det låga NO:t ger ökad tonus i glatt muskulatur med vasokonstriktion vilket leder till sammandragning i tarmen (buksmärtor), pulmonell hypertension, erektil dysfunktion, spasm i esofagus (sväljningssvårigheter) samt även ökad aktivering av trombocyter och nedsatt fibrinolys. Det sistnämnda ökar risken för tromboser.

38

39 Trombocytopeni Trombocyttal under normalområdet (c:a 150 – 400 × 10 9 /L). Symptom – Hudblödningar Petekier < 3 mm Purpura 3–10 mm Ekkymoser > 1 cm – Slemhinneblödningar munhåla, näsa, tarm, urinvägar och uterus – Blödningar i CNS, leder och muskler är ovanligt förekommande.

40 Trombocytopeni Spontana blödningar uppträder oftast först vid TPK < 30 × 10 9 /L Livshotande blödningar ses huvudsakligen vid TPK < 10 × 10 9 /L

41 Orsaker 1.Defekt nybildning i benmärgen Cytostatikabehandling Myelodysplastiskt syndrom Strålning Lymfom/myelom/leukemi Aplastisk anemi B12/folat-brist Alkohol 2.Förstorad mjälte: alla former av splenomegali ger oftast måttlig trombocytopeni 3.Ökad konsumtion och nedbrytning: ITP Sepsis/DIC, TTP

42

43 Utredning Anemnes – Blödningsanemnes – Andra sjukdomar, infektioner, läkemedel Blodstatus och diff Trombocyter i citrat rör, eller i direktmikroskopi (utesluta pseudotrombocytopeni) CRP, SR, serumelfores HIV och hepatit serologi Benmärgsbiopsi (?) PK, APT tid RF, ANA, antifosfolipidantikroppar Ev. ultraljud mjälte

44 ITP Autoimmun sjukdom – Autoantikroppar mot antigen på trombocytytan (oftast glykoprotein) Labmässigt: Isolerat trombocytopeni av varierande grad Uteslutningsdiagnos: – inga tecken på andra hematologiska sjukdomar, ingen splenomegali, infektion, inflammation, malignitet, alkoholism….. m m

45 Primär och sekundär ITP

46 Behandling - ITP Prednisolon 1-2 mg/kg (bra prognos) Dexametason Immunglobuliner Splenektomi Rituximab Annan immunhämning Trombopoetinanaloger Trombocyttransfusion enbart vid livshotande blödning!

47 Kronisk neutropeni Definitioner Kronisk neutropeni ska ha bestått i minst tre månader för att kallas kronisk. (Ofta övergående neutropeni i samband med viros) Svår neutropeni har absolut blodneutrofilantal <0,5 x 109/L Måttlig neutropeni 0,5-1,0 x 109/L. Lätt neutropeni 1,0-1,5 x 109/L.

48 Utredning B12/folat-brist HIV/hepatit Benmärgsprov för att utesluta annan hematologisk sjukdom Flödescytometri på blod, LGL-klon? Mjältförstoring - tex levercirrjos/myeloproliferativ sjukdom. leder till ökad destruktion alkoholanamnes

49 Orsaker Annan autoimmunitet, Felty’s syndrom Autoimmun neutropeni – granulocytantikroppar, att ANC varierar påtagligt, men oregelbundet. Etnisk neutropeni/familjär benign neutropeni LGL Idiopatisk neutropeni Cyklisk neutropeni (prov tas 2 ggr/v under 6 veckors tid) Cyklisk neutropeni kännetecknas av väsentligen normalt ANC, men mycket regelbundet (var 3:e vecka) sjunker ANC till < 0,5 x 10 9 /L under 3-5 dagar. Vid autoimmuna neutropenier är det vanligt Svår kronisk neutropeni ses vid ovanliga medfödda sjukdomar (t ex Kostmanns sjukdom, Shwachman-Diamonds sjukdom

50