Val av läkemedel och dos Principer för rationell läkemedelsbehandling Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

Hur väljer vi preparat? Evidensbaserade riktlinjer  Nationella riktlinjer - Socialstyrelsen, Strama, Läkemedelsverkets workshops  Regionala riktlinjer - läkemedelskommitté  Lokala riktlinjer - sjukhusövergripande policy  Klinikriktlinjer Beprövad erfarenhet 2

Hur ska behandlingens effekt utvärderas  Individuella behandlingsmål  Kommunikation  Uppföljning 3

Vilken dosering ska användas  Enligt FASS  Individuellt anpassat  Interaktioner  Förutsättningar  Organfunktion  Ålder 4

5 Rätt dos Hur väljer vi dos?  Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc.  Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå  Vanligen adekvat om patienten är ”som folk är mest”  Individualiserad dosering  Om dos-koncentration- eller koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient  Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte

6 Rätt dos Hur väljs doserna i Fass? En dos som hellre är säker än effektiv? En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? En dos som passar alla?

7 Rätt dos ”Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous” Dr. William Withering ( ) digitalis “upptäckare”

8 Rätt dos Farmakologiska begrepp Farmakokinetik  Vad kroppen gör med läkemedlet  Dos-koncentrationssamband Farmakodynamik  Vad läkemedlet gör med kroppen  Koncentrations-effektsamband

9 Farmakokinetik: Absorption  Födointag  Mat kan öka eller minska absorptionen – konsultera FASS  Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd  Förlångsammad absorption vid gastropares  Minskad absorption vid diarré  Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt  Ödem i tarmslemhinnan

10 Farmakokinetik: Absorption  Status post GI-kirurgi  Kort tarm  Överviktskirurgi  Läkemedelsinteraktioner  Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption  Kalcium- eller järninnehållande läkemedel  Tetracyklin  Ciprofloxacin  Levotyroxin

Läkemedelsabsorption hos äldre  Ökat pH i magsäcken  Ökad eller minskad absorption  Nedsatt ventrikeltömning  Oftast minskad absorption  Mindre blodflöde i GI-kanalen  Minskad tarmmotilitet  Ökat eller minskat upptag  Minskad absorptionsyta i GI-kanalen  Minskat upptag

12 Farmakokinetik: Distribution  Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få längre halveringstid  Hos obesa  Hos äldre (procentuellt högre andel fett)

Proteinbindning  Åldersförändringar  Minskat serumalbumin  Ökad alfa1-glycoprotein Exempel på läkemedel:  Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre.  Valproat  Warfarin

14 Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism  Fas I  Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter  Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II  Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring  glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering

15 Farmakokinetik: Metabolism forts.  CYP= isoenzymer i P-450  Stor interindividuell variation (alla CYP:ar)  Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19)  Inducerbara ex. CYP 3A4  Induktion t.ex. vissa antiepileptika  Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin

16 Rätt dos CYP2C9  Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel VariantAktivitet CYP2C9*1100% CYP2C9*212% CYP2C9*3<5%

17 Metabolism –fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser  Leversjukdom (ffa uttalad cirros)  Minskad första-passagemetabolism (FPM)  Porta-blod shuntas förbi levern  Störst betydelse för ”hög-clearance-läkemedel”  Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol  Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet

18 Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser  Leversjukdom forts.  Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYP- aktivitet  Minskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel

19 Metabolism forts. Leversjukdom – välj i första hand:  Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion  Renal utsöndring / ingen bioaktivering  Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd

Levermetabolism  Åldersförändringar  Minskad storlek av levern  Minskat leverblodflöde  Förstärkt effekt vid  Hjärtsvikt  Leversvikt  Malnutrition  Feber  Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.

21 Rätt dos Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F)  Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D )  Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt  Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen  Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan

22 Rätt dos Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL)  Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet.  Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga 500 mL/min C in =100 nmol/L C ut =50 nmol/L CL met =250 mL/min

23 Rätt dos Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ )  Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen  Hög CLkort halveringstid  Stor V D lång halveringstid

24 Rätt dos Koncentration vid jämviktsnivån Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady- state). Distributionsvolymen saknar betydelse. C ss C ss = D x F τ x CL Doserings- intervall

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid

26 Rätt dos Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet V D(A) = V D(B) AB

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt

Läkemedel till äldre - komplicerande faktorer 1.Ökad incidens av kroniska sjukdomar  Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar  Njurfunktion  Läkemedelsinteraktioner 2.Otillräcklig nutrition  Högre relativ dos (mg/kg)  Sämre produktion av plasmaproteiner 3.Sämre compliance (receptfria läkemedel?)  Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel

29 En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring

30 Utsöndring Njurfunktion vid åldrande Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre !  S-krea – grovt njurfunktionsmått  Beräknat Kreatinin Clearance (eGFR) – bättre (se även )

31 Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast

32 Farmakodynamik – vad kan påverka?  Ålder  Äldre är känsligare för vissa läkemedel:  Opioider  Bensodiazepiner  Cox-hämmare  antikolinergika  Multisjuklighet

33 Rätt dos Dose-ranging Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter?

Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre  Kontrollmekanismer fungerar allt sämre:  Minskad baroreceptor reflex,  Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall  Sämre kemoreceptorer CO 2  Sämre termoregulation  Sämre svar på ökade glukosnivåer  Nedsatt insulinfrisättning  Sämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa => Ökad risk för biverkningar

Bedömning av risken för läkemedelsberoende  Opioider  Bensodiazepiner och liknande  Nikotin  Amfetamin och liknande  Anabola androgena steroider?

Behandlingsplan Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier Osäkerhetsfaktorer

Att följa upp läkemedelsbehandling Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM – att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering

EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data SverigeTotal n = 628n = 7641 Ålder, medelvärde + SD64,9 + 8,663,2 + 8,9 Män, %50,248,4 Rökare, %16,921,3 Ex rökare, %3427,1 Hypertoni, %82,272,1 Hyperlipidemi49,857,7 Typ II diabetes mellitus, %26,126,8 Obesitas, %37,543,5 Ej fysiskt aktiv, %5,919,8 Hög kardiovaskulär risk, %57,340,1

SverigeTotal Hypertoni, n Behandlas med läkemedel, %96,394,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmHg 33,638,8 och diastoliskt tryck < 90 mmHg, % Uppfyllande av Mål SverigeTotal Typ II diabetes mellitus, n Behandlas med läkemedel, %83,587,2 HbA1c < 6,5 %23,436,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43,120 HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 10,97,2

Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn

Drugs don’t work in patients who don’t take them. C. Everett Koop, M.D. Ingen idé att höja dosen eller lägga till ytterligare läkemedel mot samma åkomma, om patienten inte följer ordinationen.

Data från USA 10% av förskrivna recept tas aldrig ut 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) 26% tar sina läkemedel enligt ordination

Orsaker till dålig följsamhet Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende för förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering

Uppföljning och utvärdering  Lyssna på patienten!  Kan effekten mätas?  (Dosberoende) biverkningar?  Kan läkemedlets koncentration mätas? 44

Läkemedelsspecifika indikatorer  Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz)  Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI)  Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid)  Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka)  Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID)  Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!

Vad kan hända vid utsättning?  Utsättningsreaktioner/reboundfenomen  Läkemedelsinteraktioner??  Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv  Negativ händelse  Beroende

Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen…

Rebound/Utsättningsreaktion  Betablockerare (betareceptoruppreglering)  PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion)  Diuretika (sekundär aldosteronism)  SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm)  Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”)  Analgetika mot huvudvärk

Hur lång tid tar nedtrappningen?  Metoprolol: 7-10 dagar  SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg  PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor

Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar ? 1.Akut smärta 2.Långvarig smärta 1.Nociceptiv smärta 2.Neuropatisk smärta

Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg 400 mg ibuprofen mg paracetamol 400 mg ibuprofen 1000 mg paracetamol

Ann Rheum Dis 2010;69:374– veckor

BMJ 2009;339

Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10)

Ibuprofen 400 mg x 3 motverkar effekten av lågdos ASA även om ASA tas 2 h före ibuprofen

Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

Cochrane 2009

FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries PopulationUltra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % African/Ethiopian29% African American % Asian % Caucasian % Greek6.0% Hungarian1.9% Northern European1-2%

Läkemedel som ges som plåster  Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget.  Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt.  Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ?)

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring  Norspan 5 ug/h:  VAS v 4.0  Norspan 20 ug/h:  VAS v 3.4  Oxikodon 10 mg var 6:e timme:  VAS v 3.3 Norspan opublicerad studie

Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott %  Pga biverkningar 6-13 %  Pga dålig effekt %  Illamående 8-12 %  Förstoppning 3-6 %  Kräkning 2-5 %  Klåda plåster 5-13 %  Utslag plåster 8-9 % Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott27 % Pga biverkningar 7 % Pga dålig effekt 7 %  Illamående 8.2 %  Förstoppning 6.4 %  Kräkning 4.1 % Norspan Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon

Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation –

Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati

Generella principer vid förskrivning av läkemedel 1.Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2.Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3.Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4.Fatta beslut angående individuell dosering 5.Hur skall behandlingen följas upp?  Monitorera effekt och biverkningar

69

Renal elimination Viktiga frågor inför läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? digoxin

71 Vad är signifikant renal utsöndring  Arbiträrt > 20% Men bedöm även:  Finns aktiva metaboliter  Glibenklamid, morfin  Finns (inaktiva) toxiska metaboliter  Nitrofurantoin, petidin, aciklovir

72 Rätt dos Inte bara glomerulär filtration… Tubulär sekretion  Ex. penicillin Passivt återupptag  Ex. fenobarbital, kinidin Aktivt återupptag  Ex. Litium Nefron

73 Rätt dos Individuell variation