Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

CANCER. INNEHÅLL celldöd –nekros och apoptos –reglering av apoptos –cellåldrande cancer –allmänna begrepp –orsak till cancer –tumörvirus –onkogener –tumörsuppressorgener.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "CANCER. INNEHÅLL celldöd –nekros och apoptos –reglering av apoptos –cellåldrande cancer –allmänna begrepp –orsak till cancer –tumörvirus –onkogener –tumörsuppressorgener."— Presentationens avskrift:

1 CANCER

2 INNEHÅLL celldöd –nekros och apoptos –reglering av apoptos –cellåldrande cancer –allmänna begrepp –orsak till cancer –tumörvirus –onkogener –tumörsuppressorgener –molekylärbiologisk diagnostik och behandling

3 CELLDÖD nekros – pga yttre skada apoptos – 'fysiologisk celldöd'

4 Nekros celldöd orsakad av yttre skada celler sväller och lyserar triggar inflammatoriskt svar kan skada övriga vävnaden

5 Apoptos tyst celldöd skadar ej grannceller cellytan ändras till att trigga fagocytos makrofager och granncellerna fagocyterar

6 Apoptos embryo och växande barn –embryonalutvecklingen –nervcellsutvecklingen vuxna – uppehållande och 'underhåll' av vävnader –balansera ständig nybildning av celler –virusinfekterade celler kan gå i apoptos –skadat DNA kan innehålla farliga mutationer –organ ska kunna krympa i storlek om ej större behövs

7 Apoptos Apoptotic bodies

8 Reglering av apoptos aktiv process proteolytisk kaskad Caspaser aktiverar (C-Asp) caspaser klyver c:a 100 olika proteiner –DNAse inhibitor klyvs -> DNA degraderas –nuclear lamins klyvs –cytoskelettprotein klyvs Bcl-2 protein reglerar caspaser –både inhibitorer och aktivatorer finns IAPs (inhibitors of apoptosis proteins)

9 12

10 Reglering av apoptos 1 mitokondrier skadas vid hotande celldöd cytokrom c läcker ut cytokrom c binder till Apaf-1 apoptosom bildas = komplex mellan Apaf- 1 och caspas 9 caspas 9 klyvs, blir aktivt och aktiverar andra caspaser celldöd

11 Reglering av apoptos 2 mitokondrier skadas pro-apoptotiska molekyler läcker ut, bl.a. Smac/Diablo interfererar med IAPs (inhibitors of apoptosis proteins) apoptos kan aktiveras

12 Celldödsreceptorer TNF = tumor necrosis factor en FAS-ligand caspase 8 aktiverar andra caspaser aktiverar Bid som tillhör Bcl2-familjen Bid flyttas till mitokondriemembran som går sönder från mitokondrier läcker proapoptotiska molekyler ut

13 Överlevnadsfaktorer hindrar celler för att aktivera sitt program för celldöd tillväxtfaktorer eller cell-cellkontakt binder extracellulära receptorer eller tyrosinkinaser (icke-receptorer) bundna till integrin reglerar bl.a. transkriptionen av bcl-2 genen Bcl-2 proteinet hindrar apoptos

14 PI 3-kinas och cellöverlevnad

15 Cellers livslängd celler kan bara dela sig ett förprogrammerat antal gånger vad cellåldrande beror på? –ackumulering av cdk-inhibitoriska protein –telomersekvenser –ackumulering av avfallsprodukter och inlagringsprodukter vilken betydelse har cellåldrande? –känslighet för tillväxtfaktorer minskar –storlekstillväxt stoppas – liten varelse

16 CANCER –allmänna begrepp –orsak till cancer –cancerutveckling –tumörvirus –proto-onkogener och onkogener –tumörsuppressorgener –molekylärbiologisk diagnostik och behandling

17 Cancer var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet varje år upptäcks cancer hos personer i Sverige varje år dör personer till följd av cancersjukdom i Sverige genetiska faktorer och miljöfaktorer

18 Cancerincidens i % prostata32.6 tjocktarm11,3 hud11,0 trachea/lunga7,4 urinvägar6,8 malignt lymfom3,9 övrigt3,2 nervsystem2,5 Män bröst28,7 tjocktarm11,7 hud8,9 livmoder5,8 trachea/lunga5,6 övrigt4,7 äggstock4 malignt lymfom3,2 Kvinnor

19 Definitioner tumör = abnorm proliferation av celler –benign: respekterar vävnadsgränser –malign: invasiv o/e metastaserande ursprung –vävnad carcinom – epitelvävnad sarkom – bindväv leukemi – från blodceller lymfom – från vävnad ingående i immunsystemet –celltyp (tex. fibrom – fibroblaster) –organ

20 ORSAK TILL CANCER genetiska orsaker –BRCA1, BRCA2 –hereditär colonpolypos –även andra mindre klara samband = 'predisponering' resp. 'skyddande gener' miljöfaktorer

21 Miljöfaktorer rökning (associerad med 25% av alla cancerfall) –lungcancer –matstrupe –struphuvud –urinblåsa –livmoderhals –bukspottkörtel

22 Miljöfaktorer felaktig kost, brist på motion alkohol –mun –svalg –matstrupe –lever hormoner virus (HPV-16,-18, Hepatitvirus m.fl.) bakterier UV-ljus, radioaktiv strålning arbetsmiljöfaktorer: kemikalier (någon %) luftföroreningar (1% av alla cancerfall)

23 Miljöfaktorer - carcinogener skadar DNA och skapar mutationer –benzopyren –dimetylnitrosamin –nickelföreningar –aflatoxin –UV-strålning bidrar till tumörutveckling genom att stimulera cellproliferation = tumörpromotor –phorbolester

24 CANCERUTVECKLING mutationer i gener som styr: proliferering – svar på tillväxtfaktorer, cellcykelkontroll mm. differentiering apoptos DNA: korrekturläsning och reparation kan ge icke-reglerad tillväxt

25 Cancerutveckling initiering –genförändring som leder till onormal proliferation progression –ytterligare mutationer –tillväxthastighet och överlevnadsförmåga ökar –invasivitet och förmåga till metastasering –dedifferentiering ger överlevnadsfördel

26 Stadier i cancerutveckling 1. Initiering 2. Progression

27 Cancercellers egenskaper okontrollerad tillväxt minskat behov av tillväxtfaktorer ingen normal cell-cell kontaktinhibition kan ej gå i apoptos defekt differentiering sekretion av proteaser – bryter ner extracellulärmatrix sekreterar tillväxtfaktorer – inducerar angiogenes

28 Densitetsberoende inhibition

29 Onormal autokrin tillväxtstimulering

30 Kontaktinhibition

31 Defekt differentiering - Leukemi

32 TUMÖRVIRUS kan orsaka cancer i försöksdjur eller människa virus från olika virusfamiljer olika mekanismer för olika virus

33 Tumörvirus

34 Hepatit B- och Hepatit C-virus kan ge kronisk leverinfektion kontinuerlig proliferation av hepatocyter mer än 100 gånger ökad risk för levercancer hepatit B virus driver också direkt abnormal proliferation och överlevnad

35 SV40- och polyomavirus infekterar naturligt apor och möss används i cancerforskning små genom (~5kB) bra cellkulturassays

36 SV40 – replikering och transformering

37 SV40-, polyoma- och adenovirus infektion i non-permissive cells –ej virusreplikation –virusgenom kan integreras i värdceller transformation – virusDNA stabilt integrerat i värdcellen och värdcellen producerar virala proteiner early-genes – stimulerar värdcellsproliferation –mha virus-drivet uttryck av DNA-polymeras binder till och inaktiverar Rb och p53

38 Papillomavirus ~60 olika humana papillomavirus infekterar epitelceller benigna (vårtor) och maligna (livmoderhalscancer m.fl.) tumörer E6 och E7 – protein kodade av early genes inaktiverar tumörsupressorproteiner Rb och p53

39 Herpesvirus kB Orsakar cancer Kaposi´s sarkomassocierat herpesvirus Epstein-Barr virus

40 Retrovirus orsakar cancer i många djurarter, har då fler gener än ovan HTLV-1 ger T-cells leukemi

41 ONKOGENER gener som kan inducera celltransformering (=omvandling från normal cell till cancercell) virala och cellulära onkogener studier av virala onkogener ger information om cellulära onkogener och utveckling av icke-virus-inducerad cancer onkogena retrovirus - typexempel

42 RSV – Rous sarcoma virus onkogent retrovirus den först identifierade onkogenen från RSV

43 Retrovirala onkogener kodar för nyckelprotein i signalöverföring för cellproliferation >30 retrovirala onkogener identifierade src, ras, raf, m.fl. härstammar från proto-onkogener som blivit cellulära onkogener, som inkorporerats i virala genomet

44 Proto-onkogener de normala cellulära generna som virala onkogener härstammar ifrån viktiga cellregulatoriska gener abnormalt uttryckt eller muterat ger onkogener

45 Onkogener i cancer förändrade proto-onkogener –punktmutation –kromosomtranslokation –amplifiering ~100 onkogener identifierade endast förändring på en allel räcker för cancerutveckling kodar för överuttryckt eller överaktivt protein

46 Punktmutation rasH, rasK, rasN – punktmuterade ras-gener förekommer i 20% av all mänsklig cancer permanent aktivt Ras-protein

47 Exempel på kromosomtranslokation

48 Filadelfiakromosom kronisk myeloisk leukemi abl protoonkogen translokeras proteinets normala N-terminal byts icke-reglerbart Abl protein tyrosinkinas

49 Genamplifiering ger förhöjd genexpression Många kopior N-myc i snabbt växande aggressiva tumörer erbB-2 kodar för tyrosinkinasreceptor, i förhöjt antal i bröst- och äggstockscancer

50 Funktion hos onkogenprodukter ~100 onkogenprodukter identifierade utgör delar av signalvägar för reglering av celltillväxt och överlevnad som svar på stimulering av tillväxtfaktorer

51 Onkogener och signaltransduktion

52 Funktion hos onkogenprodukter (forts) cellcykelregleringsprotein amplifierat eller förändrat med translokation (cyklin D1) blockerar differentiering och ger proliferering blockerar apoptos

53 Onkogener och cellöverlevnad apoptos blockeras PI3-kinas Akt Bcl-2 – hindrar cyto- krom c-utsläpp

54 TUMÖRSUPPRESSORGENER anti-proliferationsgener stoppar ej proliferation vid inaktiverande mutationer eller deletioner genförändring på båda allelerna krävs vanligen för cancerutveckling många olika tumörsuppressorgener identifierade

55 Tumörsuppressorgener

56

57 Funktion hos tumörsuppressor- genprodukter PTEN Rb p53

58 PTEN motverkar cellöverlevnad

59 Cellcykelreglering med Rb och E2F

60 Induktion av p21 av DNA-skada

61 Tumörutveckling cancerceller – felaktig kontroll av celltillväxt utveckling i många steg ger gradvis malignitet felaktig kontroll av DNA ger med tiden fler mutationer till dottercellerna många mutationer ger ofta överlevnadsfördelar – cellen delar sig snabbare än granncellerna ännu fler mutationer tillkommer tumörceller blir mer och mer maligna cancerceller dedifferentierar – liknar mindre och mindre sitt ursprung ex. coloncancer

62 Tjocktarmspolyp

63 Coloncarcinom

64 Molekylärbiologisk diagnostik gentester för upptäckt av anlagsbärare –dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande operationer) –hereditär nonpolyposis coloncancer –BRCA1, 2 – gener muterade i ärftlig bröstcancer detektera mutationer – diagnosticera, välja behandling, följa behandlingseffektivitet

65 BEHANDLING kirurgi strålning cellgifter hormoner – antihormon immunterapi benmärgstransplantation smärtlindring specialdesignad behandling ??? –STI-571 en inhibitor av Abl tyrosinkinas

66 SAMMANFATTNING CELLDÖD och apoptos CANCER orsak till cancer cancerutveckling tumörvirus och virusonkogener proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener tumörutveckling, diagnos och behandling


Ladda ner ppt "CANCER. INNEHÅLL celldöd –nekros och apoptos –reglering av apoptos –cellåldrande cancer –allmänna begrepp –orsak till cancer –tumörvirus –onkogener –tumörsuppressorgener."

Liknande presentationer


Google-annonser