Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

CANCER. Cancer •var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet •45 000 nya fall i Sverige •20 000/år dör till följd av cancer i Sverige •genetiska.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "CANCER. Cancer •var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet •45 000 nya fall i Sverige •20 000/år dör till följd av cancer i Sverige •genetiska."— Presentationens avskrift:

1 CANCER

2 Cancer •var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet • nya fall i Sverige •20 000/år dör till följd av cancer i Sverige •genetiska faktorer och miljöfaktorer

3 Cancerincidens i % prostata32.6 tjocktarm11,3 hud11,0 trachea/lunga7,4 urinvägar6,8 malignt lymfom3,9 övrigt3,2 nervsystem2,5 Män bröst28,7 tjocktarm11,7 hud8,9 livmoder5,8 trachea/lunga5,6 övrigt4,7 äggstock4 malignt lymfom3,2 Kvinnor

4 Definitioner •tumör = abnorm proliferation av celler –benign: respekterar vävnadsgränser –malign: invasiv o/e metastaserande •ursprung –vävnad •carcinom – epitelvävnad •sarkom – bindväv •Leukemi – blodet (benmärg) –celltyp (tex. fibrom – fibroblaster, lymfom- lymfocyter) –organ (tjocktarmscancer

5 Bening resp. malign

6 Bukspottskörtel cancer

7 Cancer är “klonal”

8 Cancer är klonal!

9 ORSAKER •genetiska –BRCA1, BRCA2, hereditär colonpolypos – predisponerande resp. skyddande gener •Miljöfaktorer –Mutagena, –Proliferations-stimulerande •Medicinsk behandling (sekundär Ca.) –Strålning, cellgift, immun-hämmande

10 Genetisk predisposition - ena gen-kopian skadad i det befruktade ägget.

11 Miljöfaktorer •rökning (25% av cancerfall) –lungcancer –matstrupe –struphuvud –urinblåsa –livmoderhals –bukspottkörtel

12 Miljöfaktorer •kost •alkohol –Mun, svalg, matstrupe, lever •hormoner •Virus, bakterier •UV-ljus, radioaktiv strålning •Arbetsmiljö, kemikalier (någon %) •luftföroreningar (1%) •inflammation •immunosuppression

13 Miljöfaktorer: carcinogener •skadar DNA => mutationer •Stimulerar cellproliferation = tumörpromotor –Phorbolestrar, hormon-liknande, mm

14 Tillväxtstimulering - klon med icke reparerad DNA skada hinner hinner få fäste (* Upprepade DNA skador ökar chansen till ”two hits i samtidigt tillväxt och apoptosgen *

15 Inflammation som promoter magsår (magcancer), inflammatorisk tarmsjukdom (koloncancer),hepatit (levercancer) •Uppreglering av TNF  cytokin) •Binder TNF  receptor hos omgivande celler –NF  aktiveras, •Transkription av proliferationsgener •hämmad apoptos •Farlig ”promotor” om samtidigt DNA är skadat hos dessa.

16 CANCER-UTVECKLING mutationer i gener som styr: •proliferering – (svar på tillväxtsignaler) •cellcykelkontroll •differentiering •apoptos •DNA: korrekturläsning och reparation kan ge icke-reglerad tillväxt

17 Cancerutveckling •Initiering (initial mutation) –onormal proliferation, ”normal” i övrigt •Progression (ytterligare mutation) –tillväxthastighet och adaptionsförmåga ökar –Förändras jmf med normal celltyp (”utseende”) –invasivitet och förmåga till metastasering –De-differentiering –”skenande vagn”, instabil

18 Stadier i cancerutveckling 1. Initiering 2. Progression

19 Metastasering (animation)(animation)

20 ”Multiple hit” – fler än en gen/en mekanism måste vara skadad => Mer än en mekanism påverkad •Onormal tillväxt (signalering, expression) •Defekt kontroll/proof-reading av DNA •Icke fungerande DNA reparation •Defekt ”broms” •Defekt apoptos •Undgår immunförsvaret

21 Cancercellers egenskaper •okontrollerad tillväxt •Minskat beroende av tillväxtfaktorer •defekt cell-cell eller cell-matrix kontakt inhibition •Apoptos-reglering rubbad eller utslagen •defekt differentiering (även de-differentiering) •sekretion av proteaser – bryter ner extracellulärmatrix •sekreterar tillväxtfaktorer – inducerar angiogenes •Genetiskt instabila –Många cancerceller går i nekros men några ”mer adapterade” överlever och tar snabbt över n=

22 Cancerceller är genetiskt instabila - inte bara en fördel

23 Konskekvens av genetisk instabilitet •Ackumulering av defekt DNA, –Strängbrott, –Polyploidi, Aneuploidi (kromosom-antal rubbat) –Kromosom translokationer, förluster, kopieringar –ofta ej kompatibla med cellöverlevnad – cancerceller ofta i nekros

24 Egenskaper hos cancerceller •Okänsliga för externa signaler •Undgår apoptos •Undviker: –programmerade proliferations-begränsningar •Utrycker bl.a. telomeras –Åldras inte normalt –Utebliven differentiering (ibland de-differentiering, ”backar”) •Genetiskt instabila •Invasiva, ”bryter sig loss” och sprids •Överlever och prolifererar på fel ställen

25 Defekt kontakt-inhibition

26 Defekt densitets-beroende inhibition (animation)(animation)

27 Onormal autokrin tillväxtstimulering

28 Onormal receptorsignalering (utan ligand)

29 Störd intracellulär signalering (Ras är muterat i många cancerformer)

30

31 Defekt apotos initering eller ökad inhibition av apoptos Bcl-2 – hindrar cyto- krom c-utsläpp

32 Defekt differentiering - Leukemi

33 TUMÖRVIRUS •kan orsaka cancer i försöksdjur eller människa •virus från olika virusfamiljer •olika mekanismer för olika virus

34 Hepatit B- och Hepatit C-virus •kronisk leverinfektion •kontinuerlig proliferation av hepatocyter •> 100 ggr risk för levercancer

35 SV40, polyoma och adenovirus •Transformation- virusDNA integreras i värdcellens genom •Early genes stimul. Cell-proliferation •Binder, inaktiverar p53, Rb

36 Papillomavirus •~60 olika humana papillomavirus •infekterar epitelceller •benigna (vårtor, kondylom) och maligna (livmoderhalscancer m.fl.) tumörer •Hemuppgift förra föreläsningen

37 Herpesvirus • kB •Orsakar cancer •Kaposi´s sarkomassocierat herpesvirus •Epstein-Barr virus Retrovirus •cancer i många djurarter •HTLV-1 (T-cells leukemi)

38 ONKOGENER •gener som kan inducera celltransformering (=omvandling från normal cell till cancercell) •virala och cellulära onkogener •studier av virala onkogener gav information om cellulära onkogener •onkogena retrovirus - typexempel

39 RSV – Rous sarcoma virus •onkogent retrovirus •den först identifierade onkogenen från RSV

40 Retrovirala onkogener • nyckelprotein i signalöverföring, cellproliferation •src, ras, raf, m.fl (>30 identifierade) •härstammar från proto-onkogener nu inkorporerade i virusets genom (förändrade)

41 Proto-onkogener •De ursprungliga normala cellulära generna till virala onkogener •Normal roll: viktiga cell-regulatoriska gener •abnormalt uttryckt eller muterat => onkogener

42 Onkogener i cancer •förändrade proto-onkogener –punktmutation –kromosomtranslokation –amplifiering •~100 identifierade •endast ena allelen behöver vara muterad –Över-uttryckt eller överaktivt protein

43 Punktmutation •rasH, rasK, rasN – punktmuterade ras-gener •förekommer i 20% av all mänsklig cancer •permanent aktivt Ras-protein

44 Exempel på kromosomtranslokation

45 Filadelfia-kromosom •abl protoonkogen translokeras –N-terminal byts ut •icke-reglerbart Abl protein tyrosinkinas •Konstant signalering, en = konstant proliferation •kronisk myeloisk leukemi

46 Genamplifiering – ökat antal kromosomala gen- kopior •Ökad genexpression!! •ökad N-myc i snabbt växande aggressiva tumörer •Ökad erbB-2 tyrosinkinas-receptor i bröst, äggstock-cancer •Ex: D cyklin - driver på cellcykeln förbi R point i G1 3-5 kopior D cyklin per cell (head and neck cancer cells)

47 Funktion hos onkogenprodukter •Komponenter i signalvägar som reglerar –celltillväxt –Överlevnad Som svar på tillväxtfaktorer

48

49 Blockerad apoptos => ö kad cell ö verlevnad Bcl-2 (antiapoptotisk)

50 TUMÖR-SUPPRESSORGENER •anti-proliferationsgener (Rb, P53, PTEN,..) •Genförändring (inaktivering) av bägge alleler/genkopior krävs vanligen för cancerutveckling

51 Tumörsuppressorgener

52

53

54 Repetition: Cellcykelreglering med Rb och E2F

55

56 Induktion av p21 av DNA-skada

57 P53 ofta muterad i cancer

58 Tumörutveckling •rubad kontroll av celltillväxt •Stegvis utveckling => gradvis malignitet •Defekt kontroll av DNA => med tiden fler mutationer i dottercellerna –Om mutationer ger överlevnadsfördelar => cellen delar sig snabbare än granncellerna, tar över •tumörceller blir mer och mer maligna •cancerceller de-differentierar – –liknar mindre och mindre ursprunglig normal cell –”minns” sämre sitt ursprung •Mindre nogaräknade avs. omgivning

59 Progressiv utveckling Från benign tumör till invasiv cancer

60 coloncancer

61 Tjocktarmspolyp

62 Coloncarcinom

63 Prognos beror på när förändring hittas Benign polyp (tidigt stadium). Hittas ofta med koloskopi Coloncarcinom, invaderar underliggande muskellager – kräver radikal kirurgi

64 Metastasering– flera barriärer Därför sent steg i cancerutveckling, multipla genetiska förändringar

65 Metastasering – inte helt lätt Varför vissa tumörtyper oftare är benigna/lokala (hypofysadenom …) Genetisk instabilitet en förutsättning

66 Genetisk instabilitet – möjliggör uppkomst av mer maligna celler med bättre metastaserande potential (för instabila celler överlever inte)

67 Molekylärbiologisk diagnostik •gentester (anlagsbärare?) –dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande operationer) •hereditär nonpolyposis coloncancer •BRCA1, 2 – gener muterade i ärftlig bröstcancer •detektera mutationer i cancermaterial –diagnosticera, –välja behandling, följa behandlingseffektivitet –Bcr/Abl => Glivec behandling (Tyrosinkinase hämmare) –CD20 => Mabthera (monoklonal antikropp mot CD20)

68 Anticancer behandling •kirurgi •strålning •cellgifter •hormoner – antihormon •immunterapi •benmärgstransplantation •specialdesignad behandling (specifika molekylära targets och mekanismer)

69 Targets för cytostatika • DNA skadande (addukter, gör det svårreplikerat •Topoisomeras-hämmare •Microtubuli hämmande (mitosen!) •Cytoskelett skada •Antimetaboliter (metotrexate) •DNA syntes (DNA polymerase skadande) •Proteinsyntes hämmande •Nukleotid syntes •Många verkar genom att inducera apoptos –Defekt apoptos reglering del i cytostatika resistens •…

70 Cellgiftbehandling •resistens uppkommer ofta (köper tid, sällan bot med enbart cellgift) –Primär resistens (svarar inte på första behandlingen) –Sekundär res. •mutationer selekteras fram under pågående behandling) •Induktion av Multidrug resistande protein (membranpump) - •Kombinationsbehandling (flera cytostatika och upprepad tät behandling) ger: – mindre risk för överlevnad av klon som kan utveckla resistens –detta genom att slå mot flera mekanismer samtidigt och ofta

71 Moderna och kommande behandlingsstrategier: högre specificitet, mindre toxicitet för normala celler •Proteasomhämmare •Tyrosinkinase hämmare –(riktad mot den specifika förändringen) •Antikroppar mot specifika ytmolekyler –(riktad mot specifik celltyp, slår inte ut andra celler) •Hämmare av multipla signalsteg –Ibland verksamma enbart på celler med spec. mutation •Immunoterapi •Angiogenes-hämmare (”neurosedyn”), anti-VEGF •RNA silencing •Gen-terapi

72 •1. NF  aktiveras av anti-apoptotiska signaler utifrån •2. I  ( inhiberande) degraderas via proteasomer –NF  kan nu importeras till kärnan, –inducerar expression av anti-apoptotiska och proliferations stimulerande proteiner Velcade hämmar proteasomer => ingen NF  till kärnan => ingen apoptoshämning => maligna celler kan gå i apoptos 1 2 Velcade – en proteasome hämmare Behandling vid multiple myeloma - Hämmar NF  aktivering bl.a.

73

74 Riktad molekylär terapi mot bakomliggande rubbing! Abl protein tyrosinkinas ur kontroll konstant proliferation

75 Riktad terapi - Glivec (tyrosin- kinase-hämmare mot Bcr/Abl (filadelfiakromosomen)

76 Riktade terapier på gång!

77 Future: Virtual screening- designing drugs in the desktop computer

78 SAMMANFATTNING •CELLDÖD och apoptos •CANCER •orsak till cancer •cancerutveckling •tumörvirus och virusonkogener •proto-onkogener och onkogener •tumörsuppressorgener •tumörutveckling, diagnos och behandling


Ladda ner ppt "CANCER. Cancer •var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet •45 000 nya fall i Sverige •20 000/år dör till följd av cancer i Sverige •genetiska."

Liknande presentationer


Google-annonser