Fortbildningskurs MDS Borås 28-30 September 2015 Lars Nilsson KMML Fortbildningskurs MDS Borås 28-30 September 2015 Lars Nilsson

Man född 1929 Arkitekt, fortfarande arbetsaktiv, åker skidor i Alperna 2000 trötthet, anemi med Hb kring 100, inte nöjd Trombocyter 135, vita 4.1 med diff utan blaster men monocyter 1,4 x 10(9) and Pseudo-Pelger och hypogranulering Bone marrow: Hög till maximal celltäthet, lätt mognadsstörd erytropoes, 4% myeloblaster, lätt monocytökning (4%), lätta dysplasier i myelopoesen Normal karyotyp Diagnos: KMML FAB: KMML-MD WHO: KMML-1 CPSS: 0 poäng = Lågrisk = OS 65 months

Man född 1929 EPO startas med god effekt  Hb 125-135 och pat är nöjd EPO-behandling pågått i 5 år med fortsatt god effekt Oklar hudförändring på baksidan av ena benet, PAD inkonklusiv, CRP intermittent förhöjt men ingen feber och inga allvarliga infektioner eller blödningar Benmärgsundersökning visar fortsatt ingen blastökning Förmaksflimmer med viss hjärtsvikt men fortfarande arbetsaktiv

MDS/MPN MPN MDS KMML aKML JMML MDS/MPN U AML

MDS/MPN KMML Atypisk KML, BCR-ABL1 negativ, PDGFRA/PDGFRB negative Vita ≥ 13 med dysplastisk och vänsterförskjuten diff utan basofili eller monocytos samt blaster <20% Hypercellulär och dysplastisk benmärg med blaster <20% JMML, barnsjukdom, 10% hos neurofibromatos 1 monocytos >1 x10(9), BCR-ABL1 negative HbF ökat, omogen diff, vita >10, klonal avvikelse GM-CSF hypersensitivitet in vitro MDS/MPN, oklassifierbar. RCUD, RCMD, RARS, RAEB OCH vita ≥ 13 eller trc ≥ 450 Ingen tidigare MDS eller MPN, ingen kemoterapi/G-CSF BCR-ABL1 neg, PDGFRA/PDGFRB/FGFR neg No 5q-, t(3;3) eller inv(3) Passar inte i någon annan MDS, MPN eller MDS/MPN

Klassifikation och diagnos WHO FAB MDS PB monocyter >1x10(9) BM blaster* <20% PB blaster <5% Subklassifikation MD-KMML: Vita ≤ 13 MP-KMML: Vita > 13 MDS/MPN PB monocyter >1x10(9) [>10% of totalvita] BM blaster <20% No Ph+ el BCR-ABL1 fusionsgen No PDGFRA el PDGFRB rearrang. (eos) Dysplasia i ≥1 myeloid linje eller Påvisad klonal avvikelse eller Persisterande monocytos >3 mån utan annan orsak Subklassifikation KMML-1: Blaster BM <10%; PB <5% KMML-2: Blaster BM 10-19%; PB 5-19% *Blaster = myeloblaster + monoblaster + promonocyter

Epidemiologi INCA: 166 KMML av totalt 1247 MDS patienter (13%) 0,4 patienter/100.000/år enligt SEER Median ålder (70)-75 år Manlig övervikt (70/30%) Terapirelaterad KMML finns

MDS och/eller MPN klinik Cytopenier - transfusionsberoende lite ovanligare än för MDS (34% jfr 50%) - trombocyt-transfusionsberoende lite vanligare (10% jfr 5%) - trombocyter <100 hos 40-50% - neutropeni (18% ANC <1,8) Leukocytos/neutrofili och monocytos Splenomegali, hepatomegali och/eller lymfadenopati Hudmanifestationer Allmänsymtom – trötthet, feber, viktnedgång, svettningar, värk

Genetik/mutationer Enbart 30% avvikande karyotyp (jfr 50% MDS) – ingen patognomon men +8 vanlig (30%) medan 5q- är ovanlig Mutationsmönstret annorlunda än för MDS - SRSF2 40-45% (jfr 10-15% för MDS) - ASXL1 50% (jfr 10-15% för MDS) - TET2 60% (jfr 20-25% för MDS) - NRAS/KRAS 10-40%% (<10% för MDS) - JAK2 10% (jfr 3% för MDS) - CBL 10% (jfr 1-2% för MDS)

Patofysiologi Minskad apoptos – bcl-2 och bcl-X överuttryckt CCND1 (cyklin D1) överuttryckt PD-L1 överuttryckt VEGF ökat IL-6 ökat GM-CSF beroende STAT5 hypersensibilitet (JAK2) RAS signalvägen aktiv TET2 – ökad self-renewal, myelomomocytisk differentiering ASXL1 förlust – myeloid differentiering ROS1 (tyrosinkinas) Musmodeller NRAS/KRAS, TET2, ASXL1 ger KMML bild/splenomegali

Diagnostiska synpunkter Dysplasi oftast mildare än vid MDS Monocytos kan vara reaktiv Färre med avvikande karyotyp (klonalitet) Flödescytometri svårt med monocyter Morfologiskt svårt med promonocyter, monoblaster – KMML vs reaktivt respektive vs AML M4/M5 Splenomegali och JAK2+ kan hjälpa Viktigt att utesluta KML (BCR-ABL1) samt vid eosinofili även PDGFRA/PDGFRB Önskvärt med mutationsanalys (SRSF2)

Prognos Sämre än för MDS – 43% 2-års överlevnad INCA Median överlevnad 12-30 månader KMML-1/KMML-2: 18/63% AML risk inom 5 år MD-KMML/MP-KMML: 30/16 mån median OS Avvikande cytogenetik värre Vissa mutationer värre (CBL, ASXL1, RUNX1) Finns ingen konsensus för vilken av de 8 publicerade KMML prognostiska score som är bäst IPSS resp R-IPSS inkluderade enbart 10-15% KMML-MD CPSS (CMML Prognostic Score System) [Such, Blood 2013] möjligen bäst enligt en nylig genomförd jämförelse [Calvo X, Leuk Res, 2015]

Cytogenetiska riskgrupper CPSS IPSS

CPSS n = 558 training kohort, n = 274 validation kohort Parameter 1 2 WHO CMML-1 CMML-2 - FAB CMML-MD CMML-MP Cytogenetik Låg (NK, -Y) Intermediär (resten) Hög (+8, 7, komplex) RBC TD Nej Ja Poäng Riskgrupp Median OS (mån) AML risk % 5 år Låg 72-61 13-24 1 Intermediär-1 31-31 29-41 2-3 Intermediär-2 13-15 60-52 4-5 Hög 5-9 73-100 Such et al, Blood, 2013

CPSS OS AML Such et al, Blood, 2013

Behandling ≈ 30% 3-års OS Allo-SCT enda kurativa behandlingen ≈ 30% mortalitet ≈ 30% recidiv Myelosuppressiv behandling vid symtomgivande leukocytos/allmänsymtom - hydroxyurea bättre än etoposid (Wattel et al 1996) - cytarabin, AML-lik induktionsbeh. speciellt om senare allo Hypometylerande behandling - AZA-001 studien enbart 16 patienter med KMML-MD - Acacytidin fungerar bättre på MD-KMML än på MP-KMML - Decitabin möjligen bättre för MP-KMML

Behandling – anemi/EPO Finns inte många studier – en från spanska + Düsseldorf-grupperna, n=94 [ Xicoy et al, Eur J Hem, 2015 ] Erytroid svar hos 64%, TI 31%, medianduration 7 månader men stor spridning Prognostiska faktorer för respons - CPSS låg/Int-1 - lågt S-EPO - transfusionsoberoende dvs i princip samma faktorer som för lågrisk MDS

Kvinna född 1956 Sjuksköterska, tidigare arbetat på Hematologen Lund, sedemera inom Psykiatrin samt inom alternativ medicin 2012 feber, migrerande smärtor, CRP-stegring, IgM stegring Extensivt utredd utan hållpunkter för infektion Blodstatus visar anemi, Hb 90-95, trc normala, leukocytos 5-25 x 10(9) med neutrofili, vänsterförskjuten bild med monocytos 1,5-8,5 x 10(9) PET-CT: Aktivitet i BM, mjälten, vänster kolonflexur men även på multipla ställen i aorta – aortit? Reumatologerna insätter Methotrexat + Prednisolon med viss effekt

Kvinna född 1956 Fortsatt/progredierande leukocytos/monocytos, smärtor Benmärgen hypercellulär, viss monocytos men ingen blastökning Normal karyotyp Aortit med reaktivt hemogram eller KMML med extramedullära manifestationer? Reumatologerna drar tillbaka aortitmisstanken o utsätter Methotrexat, trappar ned Prednisolon Multipla osteoporotiska kotkompressioner, fortsatta generella smärtor, CRP stegring, leukocytos/neutrofili/monocytos

Kvinna född 1956 KMML diagnos ställs FAB: KMML-MP WHO: KMML-1 Inget transfusionsbehov CPSS: 1 poäng = Intermediär 1 = OS 31 months Erbjuds aktiv terapi med HU alternativt AZA men vill avvakta Remiss till Vidarkliniken på pats begäran Accepterar HU som initialt har viss effekt men fortsatta smärtor, svårt att avveckla Prednisolon

Kvinna född 1956 Fortsatta diskussioner, accepterar behandlingsförsök med Vidaza som ger mycket god symtomlindring och lägre vita/monoctyos Ny BM utan blastökning men med +21 Inga syskon men obesläktad donator hittas och planeras för allo-SCT Hemoptys och andningspåverkan Pat avböjer fortsatt aktiv behandling och överförs till Hospice Senaste blodstatus: Hb 106, trombocyter 115, vita 23 varav 10 monocyter och 0,8 blaster

Framtiden Mutationsanalys för bättre diagnostik, prognosticering och terapival JAK2-hämmare tilltalande Histamin/IL-2 teoretiskt intressant (jfr AML-M4/M5) – studie planeras