Inga Odenholt Infektionskliniken Malmö Antibiotika dosering Inga Odenholt Infektionskliniken Malmö

Pelle, 40 år, söker på vårdcentralen pga feber 39oC, hosta samt huvudvärk sedan 3 dagar tillbaka. CRP visar 250 mg/L, SR=80 mm, LPK=15.8. I status hörs högersidiga basala rassel. Pneumokockpneumoni misstänks. Du skriver ut penicillin V men i vilken dos? Pat är normalviktig (ca 80 kg) Dra fallet, fråga Inga vilka 2 alternativ som ges för svar med röd-grön lapp. (1gx3 eller 2gx2?)

Antibiotika Bakterier Värden PHARMAKO- KINETIK Immunförsvar Absorption Distribution Elimination Antibiotika Bakterier PHARMAKO- DYNAMIK Effekt av antibiotika i infektionshärden

Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare? Helt farmakokinetiskt inriktat Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen Betraktat alla antibiotika som en klass T>MIC så länge som möjligt! Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag! (enligt industrin)

Farmakokinetik Absorption Biotillgänglighet Distribution Serum koncentration Vävnadskoncentration Proteinbindning Elimination

Missförstånd 1 Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

Extracellular fluid 20% Cells

Huvudskaliga faktorer som bestämmer koncentrationen i hela vävnaden Antibiotikas penetration in i cellerna Volymen av interstitialvätskan vs totala vävnads volymen

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

Totala vävnadskoncentrationer Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

Antibiotic penetration to the site of infection affects bacteriological efficacy M M M M M M M b M M M M M M M M M M Bacteria, such as Streptococcus pneumoniae, form in clusters in the interstitial space b b b b M M b b-lactam antibiotics are located largely in the interstitial space M M M M M M M Macrolide antibiotics accumulate largely inside cells

Vävnadspenetration Vävnadskoncentration/Serumkoncentration Missförstås oftast

Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

Protein binding Serum Tissue fluid Bound drug Bound drug Free (non protein bound) drug

Konklusion Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

Farmakodynamik

Pharmacodynamic parameters MIC/MBC Time-killing curves Concentration dependent vs. non-concentration dependent killing

Pharmacodynamic parameters Postantibiotic effect (PAE) In vitro In vivo Postantibiotic sub-MIC effect (PA SME)

Minimal inhibitory concentration; MIC The amount of antibiotic which has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

Koncentrations beroende avdödning vs.tidsberoende avdödning

Tidsberoende avdödning av penicillin på streptokocker 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC log10 cfu/ml 16xMIC 5 64xMIC Control 4 3 2 1 3 6 9 12 15 18 21 24 h

Koncentrationsberoende avdödning killing av moxifloxacin på S Koncentrationsberoende avdödning killing av moxifloxacin på S. pneumoniae 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC 16xMIX 32xMIC log10 cfu/ml 5 Control 4 3 2 1 h 3 6 9 12 15 18 21 24

Koncentrations beroende avdödning vs.tidsberoende avdödning Generellt ß-laktam och glycopeptid antibiotika; tidsberoende avdödning Quinoloner and aminoglykosider; koncentrations beroende avdödning Makrolider är i allmänhet bakteriostatiska

The postantibiotic effect in vitro

The concentrations of amoxicillin

S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L

S. pneumoniae with a MIC of 2 mg/L

S. pneumoniae with a MIC of 4 mg/L

Intergration between pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD)

Log konc PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim

ß-laktam antibiotika Effekten beroende på T>MIC

Craig 1999

Eradication of respiratory tract pathogens in relation to the time that serum conc.stays above MIC

‘Double Tap’ study: methodology Days of treatment 1 4–5 10 17 Tympanocentesis AOM is the only established clinical model for correlating in vitro sensitivity with microbiological and clinical outcome This model can be used to: compare different drugs determine in vivo MIC breakpoints (importance of increasing resistance) Tympanocentesis is used to obtain cultures pre- and during therapy, hence the name ‘double tap’ Patients are followed up clinically for up to 17 days after start of treatment Culture

Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

Treatment and outcome of S Treatment and outcome of S. aureus bacteremia: A prospective study of 278 cases A.G.Jensen et.al. Arch Intern Med, 2002, 162: 25-32. + Risk factor Died/total,% -Risk factor Univariate P Focus not eradicated 42/125 34% 4/61 7% 7.2 <0.001 Septic shock 18/38 47% 28/148 19% 3.9 0.001 Diclox daily dose < 4g 40/142 28% 6/44 14% 2.5 0.07 Age > 60 y 32/96 33% 14/90 16% 2.7 0.006

T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar   1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L T>MIC=25% vid dosering 1g x 2 8 % T>MIC= 29% vid dosering 2g x 2 12.5 % T>MIC=38% vid dosering 1gx3 12.5% T>MIC=44% vid dosering 2gx3 18.7 % T>MIC=50% vid dosering 1gx4 16.6%

T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.   MIC=0.125 mg/l för S. aureus  T1/2= 1.5 tim 500 mg ger Cmax på 10-25 mg/l. Proteinbindning=95% dvs 0.5-1.25 mg/l fritt 0 1 1.5 0.5 3 0.125 T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2 T>MIC= 43% vid dosering 750 mg x 3  T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

Amoxicillin Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg. Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min. MIC för H. influenzae=0.25 mg/l och 1 mg/l.   MIC=0.25 MIC=1 750 mg x 2 =T>MIC 45% T>MIC=28% 500 mg x 3 =T>MIC=63% T>MIC=31%

Rekommenderade doser I Sverige doseras penicillin V traditionellt två gånger om dagen. Med tanke på den korta halveringstiden och att det är T>MIC som styr effekten bör dock preparatet doseras minst tre gånger per dygn i alla fall i det initiala skedet av sjukdomen (ex. så länge barnen är hemma från daghem/skola). Vid allvarliga infektioner, t.ex. erysipelas och pneumokockpneumoni, bör tre-dosering alltid användas. De använda doserna 12.5 mg/kg x 2-3 till 1g x 2-3 vid streptokockinfektion och 25 mg/kg x 2-3 upp till 2gx2-3 vid sinuit och otit, ger i flertalet fall önskat resultat.

Antibiotika beroende av T>MIC Penicilliner Cefalosporiner Carbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner

Aminoglycosides and quinolones AUC/MIC or Peak/MIC NB: high correlation between AUC and Peak concentration for all antibiotics

Craig 1999

Craig 1999

Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with Serious Bacterial Infections

Ciprofloxacin Cmax = 2.4 mg/l och Cmin= 0.3 mg/l vid dosen 500 mg, Cmax= 4.3 mg/l och Cmin= 0.5 mg/l efter 12 tim vid dosen 750 mg. Cmax=5.4 mg/l och Cmin= 0.7 mg/l vid dosen 1000 mg Halveringstid= 4 tim, Proteinbindning= 30%. P. aeruginosa MIC=0.5 mg/l   AUC/MIC (total) 500 mg x 2= 48 (MIC=0.5) 400 mg x 3 iv= 72 750 mg x 2= 88 1000 mg x 2=109

Levofloxacin Cmax = 5 mg/l vid dosen 500 mg. Cmin 24 tim=1 mg/l   Cmax = 5 mg/l vid dosen 500 mg. Cmin 24 tim=1 mg/l Halveringstid= 7 tim, Proteinbindning= 30%. AUC=40.5 MIC för S. pneumoniae= 1-2 mg/L AUC/MIC= 20!

Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MIC Kinoloner Aminoglykosider Azitromycin time-dependent killing+ Tetracykliner Vancomycin lång PAE (PA SME) Ketolider Streptograminer Glykocylcykliner