Dosering av antibiotika och behandlingtidens längd Inga Odenholt Professor Infektionskliniken Malmö

Clinical outcome Pharmacokinetics Pharmacodynamics Time>MIC free serum levels Pharmacodynamics Clinical outcome Time>MIC Peak/MIC AUC/MIC

Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare? Helt farmakokinetiskt inriktat Oftast har man inte tagit hänsyn till protein bindningen Betraktat alla antibiotika som en klass T>MIC så länge som möjligt! Men- patienten vill väl bara ta antibiotika en el två ggr per dag!

Farmakokinetik Absorption Biotillgänglighet Distribution Serum koncentration Vävnadskoncentration Proteinbindning Elimination

Log konc Cmax Absorption Distribution AUC= Ytan under konc. kurvan Elimination Tim

Biotillgänglighet Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan I oförändrad aktiv form AUC p.o x100 AUC i.v.

I.V P.O AUC

Misförstånd 1 Höga vävnads-koncentrationer är lika med bättre antibakteriell effekt

Vad är en vävnad? Var finns bakterierna?

Extracellular fluid 20% Cells

Huvudskaliga faktorer som bestämmer koncentrationen i hela vävnaden Antibiotikas penetration in i cellerna Volymen av interstitial vätskan vs totala vävnads volymen

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v. Mg/L Time (h)

Totala vävnadskoncentrationer Har en tveksam klinisk relevans eftersom de representerar en blandning av olika koncentrationer (extra/intracellulärt)

Vävnadskoncentrationer Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam antibiotika) penetrerar enbart in i extracellulär rummet och kommer att ha en “låg” vävnadspenetration även om penetrationen till extracellulär rummet är 100%

Tissue concentrations Vävnadskoncentrationer Tissue concentrations Makrolider och kinoloner som accumulerar in i cellerna kommer att ha en “hög” vävnadspenetration men är bakterien belägen I extracellulär rummet kommer den koncentrationen vara missledande

Missförstånd 2 Den totala koncentrationen jämförs med bakteriens MIC värde

Protein binding Serum Tissue fluid Bound drug Bound drug Free (non protein bound) drug

Konklusion Den fria (ej proteinbundna) serum koncentrationen korrelerar väl till den koncentration som uppnås i vävnadsvätskan Det är denna koncentration som ska jämföras med bakteriens MIC värde

Elimination Clearance T= ClearanceR+ ClearanceNR Halveringstid= när 50% av antibiotikat har lämnat kroppen. Oftast räknas denna ut i beta-fasen men vissa antibiotika ex. penicillin G har även en lång gamma fas.

Huvudsakligen renal elimination De flesta beta-laktam antibiotika (undantag ceftriaxone) Aminoglykosider Glykopeptid antibiotika

Huvudsakligen metabolism Kloramfenikol Makrolider/azalider Klindamycin Fusidinsyra Rifampicin Nitroimidazoler Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel

Blandad elimination Ciprofloxacin Doxycyklin Trimetoprim Sulfonamider

Farmakodynamik

Farmakodynamiska index MIC/MBC Avdödningskurvor Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

Pharmacodynamic parameters Farmakodynamiska index Pharmacodynamic parameters Postantibiotisk effekt (PAE) In vitro In vivo

Minimal inhibitory concentration; MIC The amount of antibiotic which has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

SIR systemet I = Indeterminant S = Känslig Infektionen kan förväntas svara på behandling med detta antibiotikum vid dosering rekommenderad för denna typ av infektion. Bakterien har inga påvisade resistensmekanismer mot medlet. R = Resistant Therapeutic effect of this drug is unlikely. The bacterium has aquired significant resistance I = Indeterminant (tidigare Intermediär) Behandlingseffekten med detta medel är osäker. Bakterien har förvärvat låggradig resistens mot medlet eller har naturligt lägre känslighet För medlet R = Resistent Klinisk effekt av behandling med detta medel är osannolik. Bakterien har förvärvat betydelsefulla resistensmekanismer eller är naturligt resistent mot medlet.

The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) Penicillins (ready for wider consultation 2007; updated 2007-02-02) Cephalosporins (finalised) Carbapenems (finalised) Monobactams (finalised) Fluoroquinolones (finalised) Aminoglycosides (finalised) Glycopeptides (finalised) Oxazolidones (finalised

Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning

Concentration dependent killing of grepafloxacin against S Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC 16xMIX 32xMIC log10 cfu/ml 5 Control 4 3 2 1 h 3 6 9 12 15 18 21 24

Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes 10 9 8 7 2xMIC 4xMIC 6 8xMIC log10 cfu/ml 16xMIC 5 64xMIC Control 4 3 2 1 3 6 9 12 15 18 21 24 h

Rundcrantz, Läkartidningen 1974

Koncentrationsberoende vs. tidsberoende avdödning Generellt ß-laktam antibiotika och glykopeptider har en tidsbereonde avdödning Kinoloner och aminoglycosider har en koncentrationberoende avdödning

Postantibiotisk effekt in vitro och in vivo

Rundcrantz, Läkartidningen 1974

PAE against Gram-positive bacteria Antibiotics hours Penicillins 1-2 Cephalosporins 1-2 Carbapenems 1-2 Quinolones 1-3 Proteinsythesis inhibitors 3-5

PAE against Gram-negative bacteria Antibiotics hours Penicillins 0 Cephalosporins 0 Carbapenems (1) Quinolones 1-3 Proteinsythesis inhibitors 3-8 Aminoglycosides 2-4

Intergration between pharmacokinetics/ pharmacodynamics (PK/PD)

Log konc PK/PD parametrar Cmax/MIC AUC/MIC T>MIC Cmax AUC= Ytan under konc. kurvan MIC T>MIC Tim

ß-laktam antibiotika Effekten beroende på T>MIC

In vitro kinetik modell

The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t. i The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. and 500 mg t.i.d. Odenholt et al. JAC, 2004

S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L T>MIC 65% T>MIC 43% T>MIC 47% T>MIC 73%

S. pneumoniae with a MIC of 4 mg/L T>MIC 39% T>MIC 26% T>MIC 23% T>MIC 47%

Djurmodeller

Craig 1999

Humana studier

‘Double Tap’ study: methodology Days of treatment 1 4–5 10 17 Tympanocentesis AOM is the only established clinical model for correlating in vitro sensitivity with microbiological and clinical outcome This model can be used to: compare different drugs determine in vivo MIC breakpoints (importance of increasing resistance) Tympanocentesis is used to obtain cultures pre- and during therapy, hence the name ‘double tap’ Patients are followed up clinically for up to 17 days after start of treatment Culture

Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

Bacteremic Staphylococcus aureus Spondylitis: Therapeutic effect vs Bacteremic Staphylococcus aureus Spondylitis: Therapeutic effect vs. Dicloxacillin dosage Jensen AG et al. Arch Intern Med 1998; 158: 509-17 Therapeutic effect, % Daily dosage, g

T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar   1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % 29% vid dosering 2g x 2 12.5 % 38% vid dosering 1gx3 12.5% 44% vid dosering 2gx3 18.7 % 50% vid dosering 1gx4 16.6%

T>MIC för amoxicillin vid olika doseringar Cmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg. Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min. MIC för H. influenzae=0.25 mg/l   750 mg x 2; T>MIC=38%   500 mg x 3; T>MIC= 63%

T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.   MIC=0.125 mg/l för S. aureus  T1/2= 1.5 tim 500 mg ger Cmax på 10-25 mg/l. Proteinbindning=95% dvs 0.5-1.25 mg/l fritt  T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2 T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

Bensylpenicillin T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L vid 1g x 3 iv T>MIC på 40%för H. influenzae med MIC=1 mg/L vid 1g x 3 iv T>MIC=50% vid 1g x 4 T>MIC=56% vid 3g x 3.

Antibiotika beroende av T>MIC Penicilliner Cefalosporiner Karbapenemer Monobaktamer Makrolider Klindamycin Oxazolidinoner

Kinoloner och aminoglykosider Effekten är beroende på peak/MIC och AUC/MIC

Djurmodeller

Craig 1999

Humana studier

Maximum Peak/MIC ratio Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93 Response rate, % Maximum Peak/MIC ratio

Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo Gram-negative bacteraemia Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984 P < 0.01

Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MIC Kinoloner Aminoglykosider Azitromycin time-dependent killing+ Tetracykliner Vancomycin lång PAE (PA SME) Ketolider Streptograminer Glykocylcykliner

Behandlingstidens längd

Nedre UVI hos kvinnor Ragnar Norrby (Rev Infect Dis 1990;12:458-67). I denna analys framkom det att vid behandling med trimetoprim fick man ingen bättre bakteriologisk utläkning vid längre behandlingstider utan mer biverkningar om man behandlade > 3 dagar. För övriga medel fick man sämre utläkning vid behandling < 5 dagar men inte mer biverkningar vid längre behandlingstider.

Nedre UVI hos kvinnor Nicole. J Antimicrob Chemother 2000;46 (Suppl S1):35-39. I denna studie hade man fyra behandlingsalternativ: 200 mg x 3 i 7 dagar, 200 mg x 2 i 7 dagar, 400 mg x 2 i 3 dagar samt placebo. Den bakteriologiska utläkningen var 85%, 90%, 76% samt 28%respektive.

Okomplicerad pyelonefrit hos kvinnor Behandling med ciprofloxacin 7 vs. 14 dagar. Ingen skillnad i behandlingstid

Pneumoni mild to moderate-severe El Moussaoui BMJ, 2006:332;1355 Efter 3 dagars iv amoxicillin randomiserades pat till antingen till placebo eller 5 dagars behandling med oralt amoxillin Clinical success at day 10 =93% i bägge grupperna. At day 28 90 resp 88%

Akut exacerbation av KOL Roede et al. CMI 2006;13:284 Efter 3 dagars iv amoicillin/clavulansyra randomiserades pat till amoxicillin/clavulansyra 500 mg x 4 i 7 dagar eller placebo Efter 3 veckor ”clinical success” 80 vs 76%