Eva Melander Klinisk mikrobiologi, Malmö ESBL och annan bredspektrum cefalosporinresistens hos Gramnegativa tarmbakterier Eva Melander Klinisk mikrobiologi, Malmö

Betalaktamantibiotika Penicillner penicillin V/G, ampicillin, amoxicillin Cefalosporiner cefadroxil, cefuroxim cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon (3:e generationens cefalosporiner, bredspektrumcefalosporiner) Karbapenemer imipenem, meropenem, ertapenem Terpeutiskt viktiga betalaktamantibiotika

Betalaktamantibiotika Resistensmekanismer Produktion av kromosomalt medierade eller plasmidmedierade betalaktamaser Förekomst av förändrade eller alternativa penicillinbindande proteiner Nedsatt permeabilitet (förlust av ytmembranproteiner, poriner) Aktiv utpumpning av betalaktamantibiotika (efflux) Detta är viktigaste betalaktamresistensmekanismen

Betalaktamaser Enzymer som bryter ner betalaktamantibiotika. Olika nedbrytningsprofil: Penicillinaser Cefalosporinaser Karbapenemaser

Penicillinaser Gramnegativa tarmbakterier TEM1 1964, E. coli, grekisk patient ”Temoneira” Plasmidmedierat, överförts till andra Enterobacteriacae 25 % av E. coli i Sverige SHV1 Sulfhydryl variabel Kromosomalt medierat hos alla K. Pneumoniae Inhiberas av klavulansyra

Cefalosporinaser Gramnegativa tarmbakterier Kromosomalt medierade AmpC Finns i liten mängd hos många Enterobacteriacae K1 K. oxytoca Plasmidmedierade (”smittsam”, överförbar resistens) ESBL: TEM, SHV, CTX-M

Extended-Spectrum Beta-Lactamases ”ESBL” Definition som gäller i världen idag: Bryter ner bredspektrumcefalosporiner (cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon) Hämmas av klavulansyra in vitro Överförbar

Andra överförbara bredspektrumbetalaktamser AmpC Alltid plasmidmedierad hos K. pneumoniae E. coli, men även kromosomalt. Kan ej avgöras fenotypiskt. Hämmas inte av klavulansyra in vitro (OXA) (MBL) (KPC)

Historik ESBL 80-talets början: En eller flera mutationer på strategiska positioner hos TEM1 och SHV1 vilket medfört bredare nedbrytningsprofil Idag: TEM >130 typer, SHV > 50 typer 1986: första utbrottet rapporteras Främst K. pneumoniae (även E. coli och andra Enterobacteriacae) Främst sjukhusvårdade patienter, svårt sjuka

Hur TEM blev ”ESBL”

ESBL idag Sedan 2000-talets början: Kraftigt ökad frekvens ESBL Främst CTX-M typ (CefoTaximas-München) Idag: > 40 typer, 5 subklasser Pandemi Nu både E. coli och K. Pneumoniae Ofta multiresistens, bara känsliga för karbapenemer Både öppen och sluten vård Utbrott (Uppsala, Kristianstad) Fullt friska

Spansk studie Inneliggande patienter Öppenvårdspatienter Friska frivilliga Prevalens % 1991 2003 0.7 11.8 0.3 5.5 - 3.7 Valverde et al, 2004

Cantón, Novais, Valverde, Machado, Peixe, Baquero, Coque. Clin Microbiol Infect 2007; (in press)

Riskfaktorer ESBL: individen Öppen- och slutenvård Hög antibiotikaanvändning, ssk bredspektrumcefalosporiner och kinoloner Slutenvård Drän, katetrar, långvarig sjukhusvistelse, svår bakomliggande sjukdom, sjukhemsvistelse Öppenvård > 60 år, diabetes, recidiverande UVI, nyligen sjukhusvårdad, KAD

Riskfaktorer ESBL: selektion/spridning på vårdavdelning Dålig följsamhet till basal hygienrutiner Högt antibiotikatryck, ssk cefalopsoriner Piperacillin/tazobactam ”skyddande”

Lyckade interventioner internationellt Antibiotikapolicy Minskad användning av cefalosporiner generellt Minskad användning av ceftazidim Bytespreparat: piperacillin/tazobactam, imipenem Skärpta vårdhygienrutiner Kampanjer, utbildningar, inspektioner,

Konsekvenser av ESBL Ökad risk för mortalitet vid ESBL bakteriemi Förlängd vårdtid vid ESBL infektion Ökade kostnader förknippad med ESBL infektion/kolonisation

Sammanfattning Komplext CTX-M pandemi, öppen- och slutenvård Flera arter, många enzymvarianter. Diagnostik, definition. Svårt sjuka---Fullt friska CTX-M pandemi, öppen- och slutenvård Klara risk faktorer för selektion och spridning Cefalosporiner och kinoloner Slarv med vårdhygienrutiner ESBL kopplat till ökad risk för mortalitet och ökade kostnader