Prognos och behandling vid KLL – lite nyheter P-O Andersson Hematologen Sahlgrenska

Nationella riktlinjer 2013 – nyheter Analys av TP53-mutation inför behandling Bendamustin +/- rituximab Ny vägledning för behandling Allogen stamcells- transplantation – nationell fas II-studie

Hur ställa diagnos?

Behövs behandling?

Om behandling – vilka prover och undersökningar?

Leukeran enligt KNOSPE? Men vilken behandling? Danaciclib-studie? Lenalidomid? Ibrutinib-studie? Högdos steroider? Ofatumumab? Alemtuzumab? FCR? Leukeran enligt KNOSPE? R-benda? Bendamustin? FC? Allo? R-CHOP? Auto?

Vägledning för behandling

Annat på gång? Ibrutinib!! Obinutuzumab (tid. GA101) CAR T-celler Nya prognostiska markörer?!

Brutons tyrosinkinas (BTK) B-cellsreceptor (BCR)-signalering är en viktig faktor för KLL-cellsöverlevnad BTK finns nedströms BCR Aktivering av BTK leder till aktivering av transkriptionsfaktorer nödvändiga för B-cells proliferation och differentiering (via Akt, ERK och NF-κβ) Dessutom påverkas B-cellsmigration och adhesion (kemokinreceptorer, adhesionsmolekyler). X-kromosombunden agammaglobulinemi orsakas av mutation i BTK-genen.

Ibrutinib Hämmar BTK Oral beredning Tas till progress eller toxicitet

Fas II studie vid refraktär/relapserad KLL Byrd JC et al. N Engl J Med 2013;369:32-42

Design Kohort 1 och 3: 420 mg/d (n=51) Kohort 2: 840 mg/d (n=34) PCYC-1102-CA Total enrollment 85 patients Dates enrolled 5/20/10  7/27/11 Kohort 1 och 3: 420 mg/d (n=51) Kohort 2: 840 mg/d (n=34) High risk = ej svarat på initial terapi eller återfall inom 24 mån trots initial terapi med F eller B + monoklonal antikropp.

Svarsfrekvens Grupp ORR (%) Alla patienter 71 Dos 420 mg 840 mg 17p- (n=28) 68 Tid behandling < 3 ≥ 3 74 69 17p- ca 20 st

Vid median uppföljning 21 månader Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival and Overall Survival. Vid median uppföljning 21 månader 83 % 76 % 70 % 57 % Figure 3. Kaplan–Meier Curves for Progression-free Survival and Overall Survival. Panels A and B show the probability of progression-free survival and overall survival, respectively, for all 85 patients (top graphs) and according to status with respect to the 17p13.1 and 11q22.3 deletions (middle graphs) and IGHV mutation status (bottom graphs). Tick marks indicate censored data.

Obinutuzumab då? OBINUTUZUMAB (GA101) OR RITUXIMAB (R) + CHLORAMBUCIL (CLB) VERSUS CLB ALONE IN PATIENTS WITH CLL AND PRE-EXISTING MEDICAL CONDITIONS (COMORBIDITIES): FINAL STAGE 1 RESULTS OF THE CLL11 PHASE 3 TRIAL Goede et al, EHA 2013

Design Obehandlad KLL med komorbiditet: CIRS score >6 och/eller Krea-clearance <70 Klorambucil (0,5 mg/kg, dag 1+15, 6 cykler) Rituximab (C1: 375/m2, C2-6: 500/m2) Obinutuzumab (C1: 100 d1, 900 d2, 1000 d8+15 C 2-6: 1000 d1) N=589 Primär frågeställning: PFS

Resultat (median FU ca 15 mån) Klorambucil (N=236) R+Klo (N=233) O+Klo (N=238) ORR (%) 30,1 65,9 75,5 CR (%) 8,3 22,2 PFS (median; mån) 10,9 15,7 23,0

CAR T-celler NEJM augusti 2011

CAR T-celler Zeta chain + CD28 or 41BB 41BB En chimär antigenreceptor (CAR) är en artificiell molekyl sammansatt av: en antigenbindande domän från en antikropp signalerande domäner från en TCR andra T-cellsaktiverande molekyler (Angelica Loskog, Uppsala universitet)

Evaluation of clinical responses after infusion of CART19 cells Evaluation of clinical responses after infusion of CART19 cells. (A) UPN 02 was treated with two cycles of rituximab and bendamustine with minimal response (R/B, arrows). CART19 cells were infused beginning 4 and 14 days after bendamustine only (B, arrow). The rituximab- and bendamustine-resistant leukemia was rapidly cleared from blood, as indicated by a decrease in the absolute lymphocyte count (ALC) from 60,600/μl to 200/μl within 18 days of the infusion. Corticosteroid treatment was started on day 18 after infusion because of malaise and noninfectious febrile syndrome. The reference line (dotted) indicates the upper normal limit for ALC. (B) Sequential BM biopsy or clot specimens from UPN 01 were stained for CD20. Leukemia infiltration was present before treatment was absent after treatment; normalization of cellularity and trilineage hematopoiesis were also observed. (C) Sequential CT imaging indicates rapid resolution of chemotherapy-resistant generalized lymphadenopathy. Bilateral axillary masses in UPN 01 resolved by 83 days after infusion, as indicated by arrows and circle.

CAR T-celler i Sverige I Uppsala håller man på att förbereda för behandling av patienter med CD19+ B-cellslymfom/leukemier med CD19-riktade CAR T celler (inkl KLL). Tredje generationens CAR receptorer (CD28, 4-1BB och zeta kedjan) som intracellulära signaldomäner kommer att användas. Start hösten 2013 (?), ca 30 patienter.

Nya prognostiska markörer?! Genmutation Frekvens vid diagnos Frekvens Vid FLU-refr Frekvens vid Richter NOTCH1 (transkriptions- faktor) 10 % 25 % 30 % BIRC3 (MAPK-reglering) 4 % ? SF3B1 (mRNA-splicing) 5-10 %