Perifera T-cellslymfom Svensk förening för Hematologi Oktober 2013 Thomas Relander Skånes Onkologiska klinik, Lund

Thomas Relander Skånes Onkologiska klinik Disclosures Roche: föreläsararvoden Takeda: föreläsararvoden Mundipharma: ½ kongressresa (ASH 2011) Spectrum Pharmaceuticals: säkerhetskommitté i Belief-studien (Belinostat) Delägare i Valcuria Holding AB Patent: valproat som HDACi vid lymfom

Översikt Klassifikation av T-cellslymfom Standardbehandling (?) Högdosbehandling målriktad behandling: CD30, CD52 Nyare substanser: pralatrexat, HDACi, bendamustin, tyrosinkinashämmare

T-cellslymfom – varför så svåra? Sällsynta lymfom: incidens drygt 100 per år i Sverige. 10–15 % av alla lymfom i västvärlden. Vanligare i Asien (NK/T-cellslymfom). Heterogen grupp - många subentiteter. Svår diagnostik, kliniskt och patologiskt. Ingen klonalitetsmarkör vid flödescytometri. Aggressiv biologi – sämre prognos än DLBCL. Disseminerade; prognostiskt ogynnsamma faktorer, hudengagemang oftare än vid B-cellslymfom. Hemofagocytos. Inget rituximab…

T-cellslymfom, forts. Etiologi huvudsakligen okänd. EBV. HTLV-1-infektion - ATLL (Kyushu, Karibien). HIV. Immunsuppression. Randomiserade behandlingsstudier saknas. Snabb utveckling av ny behandling.

Poorer Outcome of T-cell Lymphoma: GELA LNH87 Study Sämre respons på kemoterapi Oftare återfall Förekomsten av ALCL varierar i olika material....PTCL showed lower response rates and higher incidence of relapses than their B-cell counterparts with the exception of ALCL-T, whose prognosis seemed at least as good as that of aggressive B-cell lymphomas. The 5-year survival rate reported for non-ALCL PTCL was 35%. Gisselbrecht C et al Blood 1998; 92:76-82

Överlevnad vid T-cellslymfom, Svenska lymfomregistret 2006 ALCL; MF PTCL (U)

WHO 2008: Mogna T-cells och NK-cells-maligniteter T-cell prolymphocytic leukemia Leukemiska T-cell large granular lymphocytic leukemia Chronic lymphoproliferative disorder of NK-cells (*) Aggressive NK cell leukemia Extranodalt NK/T-cellslymfom, nasal typ Extranodala Enteropati-associerat T-cellslymfom Hepatospleniskt T-cellslymfom Subkutant panniculitliknande T-cellslymfom Mycosis fungoides Kutana Sézary syndrome Primary cutaneous CD30+ T-cell lymphoproliferative disorder Lymphomatoid papulosis Primary cutaneous anaplastic large-cell lymphoma Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ cytotoxic T-cell lymphoma Primary cutaneous gamma-delta T-cell lymphoma Primary cutaneous small/medium CD4+ T-cell lymphoma (*) Perifert T-cellslymfom, UNS Nodala Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL), ALK+ Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL), ALK– (*) Systemic EBV+ T-cell lymphoproliferative disease of childhood (associated with chronic active EBV infection) Virus-associerade Hydroa vacciniforme-like lymphoma Adult T-cell leukemia/ lymphoma

International T-cell lymphoma project Distribution of 1,314 cases by consensus diagnosis. Distribution of 1,314 cases by consensus diagnosis. NOS, not otherwise specified; ALCL, anaplastic large-cell lymphoma; PTCL, peripheral T-cell lymphoma. International T-Cell Lymphoma Project JCO 2008;26:4124-4130 ©2008 by American Society of Clinical Oncology

Extranodala, ovanligare (A) Overall survival of patients with subtypes of peripheral T-cell lymphoma (PTCL). Vanligare subtyper Extranodala, ovanligare (A) Overall survival of patients with the common subtypes of peripheral T-cell lymphoma (PTCL). (B) Overall survival of patients with the less common subtypes of PTCL. (C) Overall survival of patients with natural killer T-cell lymphoma. NK/T-cellslymfom International T-Cell Lymphoma Project JCO 2008;26:4124-4130 ©2008 by American Society of Clinical Oncology

Klassifikation, forts Vanligaste T-cellslymfomen i Sverige: Perifert T-cellslymfom UNS (PTCLu) 30 % Storcelligt anaplastiskt lymfom (ALCL) 25 % Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL) 10 % Intestinala (EATL) 7 % Övriga mycket ovanliga Mycosis fungoides/SS 10 % Totalt ca 120/år (HL 150, MCL 70)… Svenska lymfomregistret 2006

ALCL, ALK+ Yngre patienter; ca 20 % av lymfomen hos barn. Medianålder < 20 år. Ofta extranodal sjukdom. Fenotyp: CD30+ EMA+ (epitelialt membranantigen) CD3-, CD4+CD5+ Uttryck av fusionsprotein, NPM-ALK. Nucleophosmin - anaplastic lymphoma kinase Translokation (2;5) i typiska fall. Bättre prognos än andra aggressiva lymfom. Crizotinib potentiellt nytt läkemdel (ALK-TKI)

CD30, ALCL

ALCL Hallmark cells ALK

Features of the various ALK fusion proteins occurring in ALK+ anaplastic large cell lymphomas Features of the various ALK fusion proteins occurring in ALK+ anaplastic large cell lymphomas.§ indicates tyrosine kinase domain of the ALK protein; *, also occurs as an 85-kd (TFG-ALK short) fusion protein; **, 5 aminoimidazole-4-carboxamide-1-beta-d-ribonucleotide transformylase/IMP cyclohydrolase. Stein H et al. Blood 2000;96:3681-3695 ©2000 by American Society of Hematology

Survival systemic ALCL. OS of ALK+ and ALK− ALCL. International Peripheral T-cell lymphoma project Survival systemic ALCL. (A) FFS of ALK+ and ALK− ALCL. (B) OS of ALK+ and ALK− ALCL.N=159 Savage K J et al. Blood 2008;111:5496-5504 Den prognostiska effekten av ALK-uttryck varierar med åldern (Sibon, JCO 2012). Oberoende faktorer: Beta2M; ålder ©2008 by American Society of Hematology

Överlevnad vid ALK− ALCL och PTCL-UNS. International T-cell lymphoma project. OS ALCL ALK-: lite bättre överlevnad än PTCL CD30+ PTCL sämre överlevnad än CD30-neg OS ALCL vs CD30+ PTCL Survival of ALK− ALCL and PTCL-NOS. (A) FFS of ALK− ALCL and PTCL-NOS. (B) OS of ALK− ALCL and PTCL-NOS. (C) FFS of ALK− ALCL and PTCL-NOS (CD30+ ≥ 80% cells). (D) OS of ALK− ALCL and PTCL-NOS (CD30+ ≥ 80% cells). ALCL vs CD30+ PTCL Savage K J et al. Blood 2008;111:5496-5504 ©2008 by American Society of Hematology

Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom T-cellslymfom med: Lymfadenopati Benmärgsinfiltration Anemi Eosinofili Hypergammaglobulinemi

Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom Proliferation av endoteliala venoler, follikulära dentritiska celler (CD21+). Klonala rearrangemang av T-cellsreceptorn Ibland B-cellsklonalitet (EBV ca 100 %) och lymfom. Anses utgå från follikulära T-helperceller (de Leval, Gaulard)

Enteropatiassocierat T-cellslymfom Vanligare i Norden. Typ I: association till celiaki och vissa HLA-DR-typer. Typ II: ingen koppling till celiaki. Ofta medtagna patienter. Diagnos vid tarmperforation, blödning. Mkt dålig prognos med standardbehandling: <20 % OS vid 5 år. Enstaka patienter responderar och botas. Gale mfl, JCO 2000

Hepatospleniskt T-cellslymfom Extremt aggressiva. Extremt sällsynta. Γδ-fenotyp. Behandling? Vid sjukdomskontroll kan allogen sct övervägas i första remission.

Extranodalt NK/T-cellslymfom av nasal typ Ovanliga i Europa; vanliga i Sydostasien. EBV+. MDR+: kemoterapiresistenta. Vid lokaliserad sjukdom är strålbehandling till höga doser förstahandsval (>50 Gy/25 fr). Oklart om kemoterapi tillför något till strålbehandling vid lokaliserad sjukdom Vid generell sjukdom kan asparaginas-baserad kemoterapi vara effektiv (SMILE).

PTCL (UNS) Heterogen grupp. Cytogenetiskt komplex. Aggressiv klinik. Extranodala manifestationer, bl.a hud. Benmärgsengagemang hos > 20 %. Prognostiskt ogynnsamt: Hög proliferation EBV+ CD30+ CD56+ Högt IPI (PIT)

PTCL: genetik och molekylärbiologi Genetik: komplex karyotyp. Frånsett t(2;5) få återkommande eller karakteristiska avvikelser. Genuttrycksstudier: möjligt att korrelera subtyper av TCL till normala T-cellssubklasser Ex: Follikulära T-helperceller – AITL (de Leval mfl). Möjligt att reproducera WHO-klassifikationens subgrupper med hjälp av genuttrycksprofiler.

AITL: ffa reaktiva celler Normal T and NK cells, cell lines, and PTCL cases classified by unsupervised hierarchical clustering: Major entities of PTCL form tight clusters with cases of PTCL-NOS and other rare entities interspersed. AITL: ffa reaktiva celler PTCL: subtyp med cytotoxiska T-celler beskrivs Normal T and NK cells, cell lines, and PTCL cases classified by unsupervised hierarchical clustering: Major entities of PTCL form tight clusters with cases of PTCL-NOS and other rare entities interspersed. Each column represents a case and each row the expression level of a gene. Gene expression level is depicted according to the color scale shown. Iqbal J et al. Blood 2010;115:1026-1036 ©2010 by American Society of Hematology

PTCL(U) och ALK-neg ALCL svårdefinierade Gene expression–based molecular predictors of the major subgroups of PTCL. (A) AITL, (B) ATLL, and (C) ALK+ ALCL. Gene expression–based molecular predictors of the major subgroups of PTCL. (A) AITL, (B) ATLL, and (C) ALK+ ALCL. (D) The correlation between the molecular and the pathology-based diagnoses is illustrated on the right. PTCL(U) och ALK-neg ALCL svårdefinierade Iqbal J et al. Blood 2010;115:1026-1036 ©2010 by American Society of Hematology

Molekylär karakterisering av PTCL-subtyper: Piccaluga mfl, JCO aug 2013 formalinfixerat material (FFPE) Diagnostiskt hjälpmedel i klinik? Separerar ALCL från CD30+ PTCL

Behandling av T-cellslymfom

CHOP vid T-cellslymfom Standardbehandling med brister. Långtidsremission hos 30-40 %. Upplevs som otillräcklig, men används av alla. Förbättrad behandling med rituximab vid B-cellslymfom – ingen motsvarighet vid T-cellslymfom. Förbättring (?): CHOP-14 vs -21? Etoposid? Högdosbehandling i första remission?

ALCL ALK+ ALCL ALK+ Blood 2010;116:3418-25

Effekten av etoposid vid PTCL i tyska studier: EFS hos pat 18-60 år – ingen effekt på total överlevnad NHL B1 och Hi-CHOEP NHL B1studien LD normalt alk+ ALCL ej alk+ ALCL Schmitz N et al. Blood 2010;116:3418-25

Konklusioner från de tyska studierna Schmitz N et al. Blood 2010, 116: 3418-25 Resultaten med standard-CHOEP är utmärkta vid ALK+ ALCL. Vid lågt IPI (≤1) är resultaten någorlunda goda för pat med ALK- ALCL, AITL och PTCL. Samma subtyper med IPI ≥ 2 har dålig OS och EFS. CHOEP rekommenderas för att förbättra (≤1) sjukdomskontrollen (>EFS) hos yngre patienter. CHOP-21 är standard som förstalinjesbehandling hos äldre utanför studier.

Högdosbehandling i första linjen vid T-cellslymfom (ASCT)

Högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation vid PTCL. Lovande resultat i fas II-studier. Selektion – svårt jämföra resultat. Värdet av högdosbehandling i första linjen vid PTCL har inte visats i randomiserade studier. ”Standard” för yngre patienter vid många centra. Vilka patienter har nytta ASCT? Vilka patienter har ingen nytta av ASCT?

NLG-T-01: 2001-2007 Design and schedule CR, PR NC,PD CR, PR NC,PD Nordic PTCL project NLG-T-01: 2001-2007 Design and schedule Excluded: ALK-1 pos ALCL CTCL Leukemic T-NHL CHOEP-14 x 3 CR, PR NC,PD CHOEP-14 x 3 (stem cell collection) CR, PR NC,PD Prompted by the activity in the NLG mantle cell group starting a program to analyze the impact of upfront ASCT in MCL, the first reports from the German bi-weekly CHOP/CHOEP regimens and litterature data pointing at a prognostic relevance of alk.fusion protein expression, we decided to launch a PTCL-specific phase II study testing a dose-intensified induction schedule (CHOEP-14) followed by ASCT with BEAM as conditioning regimen. Alk+ positive ALCL, primary cutaneous and primary leukemic cases were excluded. HDT (BEAM) Follow-up 36

NLG-T-01 30 % early failure 70 % till transplantation Intention-to-treat population 30 % early failure 70 % till transplantation

NLG-T-01: Distribution of subtypes Confirmed at 2nd pathology level Tot N=121 PTCL-NOS (n=62; 39%) 3% 3% 4% 13% AILT (n=30; 19%) 19% ALCL alk- (n=31; 19%) Panniculitis-like (n=6; 4%) T/NK nasal type (n=5; 3%) On the basis of the 2nd pathology level a cohort of 160 patients was entered into the trial. 39% PTCL-NOS, 19% AIL and ALCL respectively, and 13% (21 cases) enteropathy-associated, a large number confirming the endemicity of this entity in certain areas of Northern Europe. 39% 19% Hepatosplenic (n=5; 3%) Enteropathy-type (n=21;13%) d’Amore, EHA 2009

NLG T-01, 5-årsuppföljning OS 5 år: 51 % PFS 5 år: 44 % D’Amore et al, JCO 2012

+ DexaBEAM (mobilizing) ASCT 1st line vid PTCL OS +PFS i de två största prospektiva PTCL-studierna med ASCT OS NLG-T-01 (JCO 12) Reimer et al (JCO 09) 3-yrs 57% 48% 5-yrs 50% 40% PFS NLG-T-01 (JCO 12) Reimer et al (JCO 09) 3-yrs 49% 36% 5-yrs 43% n.d. Induction Conditioning regimen Numbers included Nordic trial CHOEP-14 x6 BEAM 160 German trial CHOP-21 x4-6 + DexaBEAM (mobilizing) Cy+TBI 83

NLG-T-01: OS + PFS (med follow-up 45 mo) Subtype analysis 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 12 24 36 48 60 72 analysis time rhistdia = ptcl, nos rhistdia = aild rhistdia = alcl, alk neg OS : ALCL, AIL, PTCL-NOS 0.00 0.20 0.40 0.60 0.80 1.00 12 24 36 48 60 72 analysis time rhistdia = ptcl, nos rhistdia = aild rhistdia = alcl, alk neg PFS : ALCL, AIL, PTCL-NOS Another important part of our data analysis, was the subtype-specific outcome. Given the large size of this trial, there certainly is a potential of generating a more solid statement for each histological subtype in the very heterogeneous context of PTCL Here is the OS for the 3 main subtypes with ALCL showing a very favourable course with a 5 yr OS of over 70% at what seems to be a plateau level of the curve OS PFS Subtype 3-yr 5-yr PTCLu (n=62) 51% 45% 43% 34% AIL (n=30) 57% 50% 54% 47% ALCL alk-neg (n=31) 77% 73% 64% Enteropathy (n=21) 52% 44% 40% 41

Konklusioner NLG-T-01 Högdosbehandling är väl genomförbar hos patienter med tidigare obehandlat PTCL. Resultaten vad gäller långtidsöverlevnad lovande. Refraktär sjukdom problem hos minst 25 % av patienterna. Betydelsen av patientselektion? Vid ALCL ALK(-) ger CHOEP + ASCT påtagligt bra resultat med OS > 70 %. EATL: bättre än historiska material (44 % vs 20 % överlevnad).

Intensiv induktion + ASCT vid EATL Retrospektiv analysis av prospektivet insamlade data Parameter Comment Values N pts CHOP-like IfosfVepEpi + MTX+ASCT Ntot= 54 Ntot= 26 Data period 1994-1998 1998-2009 End-points (historical comparison) 5 yr OS 5 yr PFS 22 vs 52% 22 vs 60%

Allogen SCT? Graft-versus-lymphoma effect vid non-myeloablativ allo-SCT vid recidiverande PTCL(Corradini, JCO 2004). Begränsade data. Förordas vid recidiv efter autolog SCT hos yngre friska patienter med sjukdomskontroll och lämplig donator. Studeras i första linjen (tysk studie med randomisering auto/allo. Kan övervägas i förstalinjesbeh av t.ex. hepatospleniskt gamma-deltalymfom.

Recidivbehandling vid PTCL: Kurativ intention: Sikte på högdosbehandling eller allogen stamcellstransplantation DHAP, IKE, GDP. Överväg brentuximab vedotin (CD30+) Palliativ intention: Gemcitabin Bendamustin Vinblastin

Gemcitabin (Gemzar) Pyrimidinanalog med utbredd användning vid cancer i pancreas, lunga och urinblåsa. Lovande vid behandling av recidiverande T-cellslymfom. Över 50 % RR vid behandling av T-cellslymfom (singel eller i kombination, t.ex. GDP). Jämförelse mot CHOP saknas. Långtidsresultat? Förstalinjesbehandling? Vilken kombination?

Gemcitabin monoterapi Få patienter…. Period 1997-2007 Duration of response: 7-120 mo

Bendamustin vid PTCL/MF (BENTLY trial, GOELAMS) Välkänd alkylerare vid indolenta lymfom, MCL, myelom. Recidiverande PTCL (n=60). 50 % RR; CR hos 28 % och PR 22 %. Responsduration 3½ månader (1-20,7). Biverkningar främst neutropeni, trombocytopeni. Damaj mfl, J Clin Oncol, 2012

Målriktad behandling vid T-cellslymfom

Målriktad behandling vid T-cellslymfom Mogamulizumab Siplizumab CCR4 CD2 Zanolimumab, HuMaxCD4 CD4 Alemtuzumab, MabCampath® CD52 Daclizumab: Zenapax ® Denileukin diftitox: Ontak ® (immunotoxin) CD30 CD25 SGN-35 Brentuximab vedotin (Adcetris ®)

Alemtuzumab, MabCampath® Monoklonal antikropp mot CD52. Eliminerar B- och T-lymfocyter, NK-celler och makrofager. Effekt visad i stort antal fas-II-studier vid TCL, främst i kombination med kemoterapi. Svår immunsuppression. Opportunistinfektioner: CMV-reaktivering, Aspergillus, mykobakterier, EBV-lymfom, JC-virusaktivering. Ifrågasatt: CD52-uttryck vid TCL. Mätmetod för CD52-uttryck? Vilken CD52-nivå krävs för effekt? Avregistrerat – fås endast via licensförfarande och godkännande från Sanofi-Aventis

CD52-uttryck (%) vid T-cellslymfom paraffin flöde fryst Histologic subtype Piccaluga P* Haematologica 2007 Rodig S* Clin Cancer Res 2006 Chang S* Leuk & Lymphoma 2007 Jiang L** Br J Haem 2009 Geisinger E*** L& L PTCLu 40 29 (7/20) 93 (2/3) 80-100 (5/5) AIL - 40 (2/5) 100 (3/3) ALCL 0 (0/10) 22 50 (1/2) (10/11) Hep-spl 33 (2/6) (4/4) T/NK 33 (1/3) 47 25 (1/4) (*) Paraffin-embedded tissue stained with Serotec antibody (**) Flow cytometry on fresh tissue aspirate (***) Double imm fluorescence stain on frozen tissue biopsies

Alemtuzumab-CHOP i första linjen HOVON: CHOP-14 x 8 + A 30mgx3/cykel 20 pat ORR 90 % EBV+ lymfom hos 3 pat Hög dos alemtuzumab 720 mg (ACT: 120 mg) Kluin-Nelemans et. al, Ann Oncol 2011 GITIL: CHOP-28 + A 80-240 mg totalt 24 pat ORR 71 % CMV, Aspergillos, JC-virus encefalit Gallamini et al, Blood 2007

ACT-studierna ACT-1 ACT-2 18 80 60 CHOP-14 A30 - CHOP-14 Auto R A30= 30 mg of alemtuzumab s.c. on day 1 Auto 54

ACT-studierna, september 2013: ACT-1: 132 patienter inkluderade. 63 centra 11 länder: (Danmark, Sverige, Norge, Finland, Tyskland, Holland, Belgien, Polen, Österrike, Tjeckien, Portugal) Stänger 131231. ACT-2: 113 patienter inkluderade. 105 centra 7 länder: (Tyskland, Holland, Belgien, Frankrike, Österrike, Sverige, Danmark). Stängd 130930. Säkerhetsanalys 2011. Interimsanalys avseende effekt 2012.

Nya läkemedel:

Brentuximab vedotin (CD30) ORR med ett urval nya substanser i monoterapi vid PTCL (refraktära/recidiverande) Studie Substans Princip ORR Enblad et al, Blood 2004 Alemtuzumab (CD52) Moab 36 % O’Mahony et al, ASH 2007 Siplizumab (CD2) 31 % Pohlman et al, ASH 2009 Belinostat HDACi 25 % Coiffier et al, ASH 2010 Romidepsin 26 % d’Amore et al, BJH 2010 Zanolimumab (CD4) O’Connor, JCO 2011 Pralatrexate Antifolat 29 % Shustov et al, ASH 2010 Brentuximab vedotin (CD30) Moab, konjugerad 87 % Ueda et al, Lugano 2013 Mogamulizumab 35 % 57 57

Brentuximab vedotin (SGN-35) Adcetris® CD30: markör på aktiverade T-celler. CD30 uttrycks på Hodgkinceller och vid storcelligt anaplastiskt T-cellslymfom. Chimär antikropp, konjugerad till mitoshämmare (monometyl auristatin E). Godkänt av FDA i augusti 2011 för behandling av HL och ALCL i recidivsituationer. Registrerat i Europa 2012. Tumörregress hos 86 % av evaluerbara patienter med ALCL. Verksamt även vid Hodgkinlymfom. Kutana lymfom?? Biverkningar: benmärgspåverkan, neuropati, diarré, fatigue.

Brentuximab Vedotin Mechanism of Action Brentuximab vedotin (SGN-35) ADC monomethyl auristatin E (MMAE), potent antitubulin agent protease-cleavable linker anti-CD30 monoclonal antibody ADC binds to CD30 ADC-CD30 complex traffics to lysosome MMAE is released G2/M cell cycle arrest MMAE disrupts microtubule network Apoptosis

Brentuximab vedotin (SGN-35) vid ALCL 58 patienter. 70 % ALK-negativa. 63 % primärt refraktära; 53 % refraktära mot senaste behandlingen. ORR 86 %. CR 57 %. Hos 97 % minskning av tumörbördan. Biverkningar: illamående, feber, neuropati, dyspné, fatigue, diarré. Responsduration 12,6 månader (5,7-pågående) Pro et al, JCO, 2012.

Maximum tumor reduction in individual patients (n = 57) ALCL Maximum tumor reduction in individual patients (n = 57) Maximum tumor reduction in individual patients (n = 57) by independent review. Reduction in tumor volume was observed in 97% of patients. One patient did not have a postbaseline assessment. Pro B et al. JCO 2012;30:2190-2196 ©2012 by American Society of Clinical Oncology

CD30-uttryck vid T-cellslymfom LYSA-serie: CD30 uttryck (RNA och protein) PTCL (n=49), AITL (48), ALCL (ALK+ 61; ALK- 17) NK/T (17), EATL (7) ALCL homogent CD30+ Ca 2/3 av fallen hade något uttryck av CD30 (>5%); 28 % av PTCL(UNS) hade starkt uttryck Cut-off? Nivå för effekt av brentuximab vedotin? Bossard mfl, Lugano 2013

American Society of Hematology 54th Annual Meeting December 8–11, 2012 Kombination av brentuximab vedotin och kemoterapi? Brentuximab Vedotin Administered Concurrently with Multi-Agent Chemotherapy as Frontline Treatment of ALCL and other CD30-Positive Mature T-Cell and NK-Cell Lymphomas MA Fanale, AR Shustov, A Forero-Torres, NL Bartlett, RH Advani, B Pro, RW Chen, A Davies, T Illidge, DA Kennedy, SM Horwitz American Society of Hematology 54th Annual Meeting December 8–11, 2012 63

Study Design (Combination therapy arms) 16 total cycles Arms 2 & 3: Combination Therapy Brentuximab vedotin 1.8 mg/kg + Standard-dose CHP Every 3 weeks 6 cycles Single-agent brentuximab vedotin 1.8 mg/kg Every 3 weeks 10 cycles Phase 1, open-label, multicenter study The maximum-tolerated dose was not exceeded at 1.8 mg/kg q3wk 100 % RR, 88 % CR 64

Histondeacetylashämmare; HDACi Påverkar kromatinets konformation. Epigenetisk modifiering. Histondeacetylering: kondenserat DNA. Histonacetylering: öppet DNA: transkription (av tumörsuppressorgener) Multipla, delvis oklara, verkningsmekanismer

HDACi, exempel: Romidepsin (depsipeptide); Istodax® Intravenös. Indikation: kutana lymfom (2009), PTCL. Vorinostat (SAHA), Zolinza® Peroral. Indikation: kutana lymfom (2006). Belinostat. Under utvärdering (Belief-studien)

Romidepsin (depsipeptide) vid PTCL 47 pat, recidiverande PTCL, median 3 tidigare regimer. ORR 38 % CR 17 % Respons hos 6/18 med tidigare högdosbehandling. Responsduration 9 månader Biverkningar: benmärgspåverkan, EKG-förändringar,illamående, fatigue Piekarz et al, Blood 2011

Belinostat vid recidiverande TCL (Belief-studien) 129 pat med recidiverande/refr TCL Belinostat 1g/m2 d 1-5 var 3:e vecka Median 4 cykler PTCL (tidigare rapport) RR 25 % AITL: 45 % response rate (4 CR, 6 PR) Median OS 9,2 månader; PFS 5,8 mån Biverkningar: QTc förlängning, hemolys, hypokalemi, feber, dyspne Horwitz mfl, Lugano 2013

Histondeacetylashämmare Effektiva vid T-cellslymfom – hos vissa patienter (1/3). Lång responsduration hos responderande patienter. Unik verkan som inte uppnås med standardkemoterapi. Vilka patienter skall behandlas? Prediktiv markör? Kombination med andra medel? Antracykliner? Pralatrexat?

Romidepsin + CHOP: pågående studie Logiskt kombinera HDACi med antracykliner. Fas I-II studie vid TCL Romidepsin 12 mg/m2 dag 1 och 8 i fas II Preliminära resultat: 12/18 CR (67 %) ORR 78 % Kardiovaskulära events - oklart Pågående rekrytering. Dupuis mfl, Lugano 2013

Pralatrexat (Propel-studien): Folotyn® Hämmare av reduced folate carrier (RFC). Registrerat i USA för behandling av recidiverande PTCL. Ges iv 6 veckor av 7. 111 patienter med recidiverande PTCL. ORR 29 % (11 % CR; 18 % PR). PFS 3½ månader, OS 14½ månader. Responsduration 10 månader. Biv: trombocytopeni, mucosit (71 %), anemi, neutropeni Förbehandling med B12 och folat i två veckor. O’Connor et al, JCO 2011

Pralatrexat (Folotyn®) Villkorat godkännade av FDA; kompletterande studier krävs Ej godkänt av EMA. Mucositbiverkningar besvärliga i palliativ situation Förstalinjesbehandling?

Lumière-studien: alisertib vid T-cellslymfom Alisertib: hämmare av Aurora-A kinas AAK aktivt vid celldelning (centrosom) Testats vid olika maligniteter lovande resultat vid recidiverande lymfom, speciellt TCL, MCL (Friedberg, JCO sept 2013). Randomiserad fas-III-studie pågår(Millennium) Beh: alisertib vs prövarens val pralatrexat gemcitabin (romidepsin; ej i Europa) Stockholm, Lund, Linköping

Utmaningar för framtiden Förbättrad behandling av T-cellslymfom – majoriteten av patienterna dör av sin sjukdom idag. Lovande nya behandlingsprinciper på gång. Hur kombinera/dosera optimalt? Hur genomföra kliniska studier? - Internationella samarbeten nödvändiga. Randomiserade fas-3 studier? Biologiskt riktade studier? Konkurrens om patienter. Prediktiva och prognostiska faktorer? Hur hantera kostnader för nya läkemedel i klinik?

Optimal behandling av PTCL. ”The future ain’t what it used to be Optimal behandling av PTCL? ”The future ain’t what it used to be.” Yogi Berra ASCT CHOP Gemcitabin ? Allo tp Alemtuzumab Pralatrexat Lenalidomid Zanolimumab HDACi mTOR Bendamustin Adcetris