Tidiga komplikationer Stig Lenhoff SK-kurs 2017

Patogenes Immunologiska Toxiska Infektiösa

25-årig kvinna med AML i CR2 Full Fludarabin + Busulfan PBSC från HLA-identisk bror Cyklosporin + methotrexate Neutropen feber, imipenem Begynnande regeneration dag +14 Debut snabbt progredierande hudutslag dag +18 Ca 5 vattentunna avföringar

Akut GvHD Ferrara, Lancet 2009;373,1550

Akut GvHD - klinik Hud, lever, slemhinnor i GIC klassiska målorgan Även andra organ kan vara engagerade (t.ex. blodbildningen, njurar, lever, ögon) Klinisk diagnos (histologi) Uteslutningsdiagnos

Akut GvHD – riskfaktorer och incidens Incidens mycket varierande i litteraturen – beror så mycket på… Donator Patient HLA-match GVHD profylax Könsmismatch (Kvinna → Man, spec om tid. Grav.) Ålder Konditionering Stamcellskälla (PBSC/BM > navelsträng) Lund 2010-2015 10% aGVHD > grad 2

Akut GvHD - profylax Ingen global konsensus om profylaxregimer Calcineurinhämmare + Methotrexate alt MMF (+ ATG) In vitro T-cellsdepletering - CD34 selektion - CD3 (CD19) depletion - Alfa/beta depletion

Akut GvHD - behandling Grad 1: Optimering av calcineurinhämmare, topikala steroider Grad 2-4: - Systemiska steroider, max metylprednisolon 2 mg/kg i.v. - Icke absorberbara steroider vid GI engagemang

Steroidrefraktär akut GvHD Progress efter 3 dagar, utebliven förbättring efter 5-7 dagar, flare vid nedtrappning efter initialt svar Inget preparat registrerat på indikationen TNF-hämmare, metotrexate, mTOR-hämmare, ATG, rituximab, alemtuzumab, pentostatin, MMF, IL-2 hämmare, JAK-hämmare, vedolizumab, ibrutinib, cellterapi (mesenkymaler, decidua), ECP, etc.

Svår akut GvHD – understödjande behandling Aggressiv infektionsprofylax och behandling Nutrition Aktivitet

Engraftment syndrom Förekommer såväl vid allogen som autolog SCT Debuterar vanligen i samband med neutrofilanslag Orsak: Proinflammatoriska cytokiner + neutrofilaktivering Typiska symtom är feber, utslag, ARDS-liknande bild, vätskeretention, diarré Behandling: kortison max 1 mg/kg brukar räcka. Om respons snabb uttrappning under 7-10 dagar

Graft failure Rejektion: Uteblivet märganslaganslag (primär) eller efter initialt anslag (sekundär) samt donatorsceller ej påvisbara i chimerism. Ev autolog rekonstitution om reducerad konditionering. Poor graft function: Dåligt märganslag men dominerande donatorsceller i chimerism. Riskfaktorer dålig HLA-match donatorsspecifika HLA-antikroppar reducerad konditionering GvH-profylax vissa diagnoser (ex. aplastisk anemi, myelofibros)

Graft failure - behandling Avstötning. - T-cellshämning (Solu-Medrol 500 mg dagligen i 3 dagar, ev ATG). - Invänta autolog rekonstitution - Retransplantation (ändra konditionering, byta donator) Poor graft function - Cellboost (CD34-selekterade)

51 årig man AML CR1 HLA-identisk bror Konditionering full fludarabin + busulfan GVHD profylax Cyclosporin + Mtx Day + 8 blodtryck 150/70 mmHg Day + 10 illamående Day + 11 synhallucinationer, huvudvärk, neurologiskt status i övrigt u.a.

Posterior reversibel encephalopatiskt syndrome (PRES) - Incidens 6-9% - Diagnos Bilateralt posterior ödem på MR Synförändingar, förvirring, eventuellt kramper Illamående, huvudvärk, fokal neurologi - PRES associerad med hypertoni orsakad av calcineurinhämmare och steroider - Reversibelt om snabb åtgärd - Sätt ut cyklosporin, byte till tacrolimus. Blodtrycksbehandling

CNS Toxisk Cyclosporin, Tacrolimus, Methotrexate, Busulfan, Fluradabin, Aciclovir, Voriconazole, Cephalosporin, Imipenem, kinoloner, metronidazole, etc Immunmedierad Guillain-Barré, Myosit, Myastenia gravis, CNS GvHD

Mucosit Starkt korrelerad till konditioneringsintensitet, följer inverst ANC WHO skala: Grade 0 None ; Grade 1 Soreness ± erythema; Grade 2 erythema, ulcers, can eat solids; Grade 3 ulcers, liquid diet only; Grade 4 oral alimentation not possible due to oral mucositis. Munvård, smärtstillning, nutrition Specifik behandling (is, KGF, caphasol,episil)?

Idiopatiskt pneumoniskt syndrom (IPS) Genes: multifaktoriell (direkt toxicitet, cytokiner, toxiner, cell medierad skada) Debut: vanligen inom dag 20, men sen IPS förekommer Symtom: feber, icke-produktiv hosta, hypoxi Röntgen: diffusa alveolära och interstitiella infiltrat Spir: restriktiv Diagnos: klinisk bild + uteslutning av infektion via BAL + ej kardiellt orsakad eller beroende på övervätskning Beh: symtomatisk, steroider, TNF-hämmare Prognos: dålig

Diffuse alveolar hemorrhage (DAH) Genes: fr.a. toxisk endotelskada alveol-kapillärt, cytokiner Debut: vanligen inom dag 20, men kan förekomma senare Symtom: feber, icke-produktiv hosta, hypoxi Röntgen: diffusa alveolära och interstitiella infiltrat Spir: restriktiv Diagnos: klinisk bild + uteslutning av infektion via BAL + ej kardiellt eller övervätsknings orsakat + distalt tilltagande blodförekomst vid BAL Behandling: steroider (inhalera koagulationsfaktorer) Prognos: dålig

Kryptogen organiserad pneumoni (COP) Genes: starkt GvHD-associerad Debut: ca 1-12 månader Symtom: ofta akut insättande icke-produktiv hosta, dyspne, feber Röntgen: fläckvis konsoliderat parenkym, ground glass Spir: restriktiv Diagnos: klinisk och röntgenologisk bild + uteslutning av infektion via BAL Behandling: GvHD-behandling Prognos: sådär

Bronkiolitis obliterans Genes: starkt GvHD-associerad Debut: ca 1-12 månader Symtom: ofta gradvis insättande icke-produktiv hosta, dyspne, obstruktivitet Röntgen: mosaikmönster, ground glass Spir: obstruktiv Diagnos: klinik, spir röntgen + uteslutning av infektion via BAL Behandling: GvHD-behandling. Inhalationsteroider + monteleukast + azitromax Prognos: varierar med svårighetsgraden

Hemorrhagisk cystit Cyklofosfamid (akrolein). Tidig. Profylax fr.a. hög diures, Mesna (?). Virusassocierad (fr.a. BK, adeno). Behandling - symtomatisk (vätska, blodprodukter, smärtstillande, kontinuerlig blåssköljning)

Veno-ocklusive disease (VOD alt SOS) Genes: toxisk endotelskada, beroende av konditioneringsintensitet Debut: vanligen inom dag 20, men senare debut förekommer Symtom: bilirubinstegring, viktuppgång, hepatomegali, smärtor under arcus. Ofta uttalad trombocytopeni. Ofta kombinerat med generell kapillärläckage Röntgen: reverserat flöde på ultraljud (sent fynd) Diagnos: klinisk, ev transjugulär leverbiopsi Behandling: symtomatisk + Defibrotide (Defitelio®) Prognos: varierar med svårighetsgraden

TA-TMA Genes: läkemedel (CNI, sirolimus) eller annan toxisk endotelskada (GvHD- associerat) Debut: varierar Symtom: intravasal hemolys, trombocytopeni, njurpåverkan, CNS, feber. Diagnos: Shistocyter, LD, neg Coombs. ADAMTS-13 nivån är inte sänkt Behandling: Sätt ut CNI/sirolimus. Defibrotide, rituximab. Plasmabehandling oftast ineffektiv. Prognos: varierar med svårighetsgraden

Hur förhindra tidiga komplikationer? Selektion patient, donator, konditionering, GvH-profylax, etc Optimal understödjande behandling Vara på tårna……