Akuta leukemier Sara Harrysson Hematologiskt Centrum Karolinska Universitetssjukhuset Solna SVK Hematologi 2016-04-12

AML - Akut Myeloisk Leukemi

Bakgrund Förvärvad genetisk skada i blodbildande stamceller eller tidiga förstadier inom myelopoesen Lösningsmedel och joniserande strålning kan öka risken men i de flesta fall ingen utlösande orsak Primärt insjuknande utan utlösande orsak = de novo AML

Sekundär AML 1/4 av patienterna Annan tidigare hematologisk sjukdom Myelodysplastiskt syndrom (MDS) Myeloproliferativa sjukdomar (ex PV, ET) Tidigare cytostatikabehandling Debut av AML 3-5 år efter avslutad behandling.

Incidens Totalt 350 fall per år i Sverige 320 av dessa 18år Medianålder vid insjuknande 71 år Jämn könsfördelning men högre incidens bland män i de högre åldrarna

Incidens AML och ALL hos vuxna Antal nyinsjuknade patienter per 100.000 invånare och år Svenska Leukemiregistret

Symtom Oftast måttliga ospecifika symtom 2-3 veckor innan diagnos Symtom pga grad av anemi, trombocytopeni och neutropeni. Trötthet, petekier eller andra blödnings-symtom, infektioner Sällan lymfadenopati eller hepato-splenomegali Ibland allvarlig bild med t ex svår infektion och DIC Skall alltid remitteras akut till hematologisk klinik.

Utredning Blodstatus Benmärgsaspirat Ofta anemi Ofta trombocytopeni Leukocyter kan vara både låga och höga Diff för att se andel blaster, ev auerstavar Benmärgsaspirat Morfologi (>20% blaster) Immunhistokemi för diagnos FACS Kromosomanalys, genetiska analyser för prognos Koagulationsprover!!!

Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/L 117-153 B-Leukocyter 47,1* x10(9)/L 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/L 165-387

Patientfall 1: Diff B-Neutrofila granulo 4,5 x10(9)/L 1,6-7,5 B-Eosinofila granulo <0,1 x10(9)/L 0,0-0,5 B-Basofila granulo 0,2* x10(9)/L 0,0-0,1 B-Lymfocyter 1,4 x10(9)/L 1,0-4,0 B-Monocyter 0,5 x10(9)/L 0,1-1,0 B-Metamyelocyter 0,2* x10(9)/L 0-0 B-Myelocyter 0,3* x10(9)/L 0-0 B-Blastceller 40,0 x10(9)/L 0-0 Neutropen? Infektionssymtom? Koagulationsprover? Blödning? Transfusion? Uppvätskning?

Klassifikation av AML enligt WHO (2008) AML med specifika genetiska aberrationer t(8;21) inv(16) t(15;17), Akut Promyelocytleukemi (FAB M3) t(9;11) t(6;9) Inv(3) t(1;22) provisorisk: AML med muterad NPM1 provisorisk: AML med muterad CEBPA AML relaterad till myelodysplasier Transformation av tidigare MDS eller MDS/MPD och/eller förekomst av dysplaiser i >50% av celler i minst 2 linjer och/eller ”MDS-liknande cytogenetik” Terapirelaterad AML (AML-T) Myelosarkom Myeloid proliferation vid Downs syndrom Övriga AML Akut myeloblastleukemi med minimal differentiering (FAB M0) Akut myeloblastleukemi utan utmognad (FAB M1) Akut myeloblastleukemi med utmognad (FAB M2) Akut myelomonocytleukemi (FAB M4) Akut monoblast- och akut monocytleukemi (FAB M5) Akut erytroid leukemi (FAB M6) Akut megakaryoblastleukemi (FAB M7) Akut basofil leukemi Akut panmyelos med myelofibros Akuta leukemier med oviss linjetillhörighet

Behandling Intensiv cytostatikabehandling Standardbehandling = 4 kurer Induktionsbehandling för att uppnå komplett remission (CR) Konsolideringsbehandling ges efter uppnådd CR. Standardbehandling = 4 kurer Riskvärdering och ålder avgör ev tillägg av allogen stamcellstransplantation (SCT)

Induktionsbehandling Kombination av cytosinarabinosid (ara-C) och antracyklin (daunorubicin, idarubicin eller mitoxantrone). Induktion i nationella riktlinjer Fulldos DA 3+5 Daunorubicin 60 mg/m2 x 1 dag 1, 2, 3 Ara-C 1g/m2 x 2 dag 1, 2, 3, 4, 5 Reducerad dos DA 3+4 Daunorubicin 45 mg/m2 x 1 dag 1, 2, 3 Ara-C 1g/m2 x 2 dag 1, 2, 3, 4 De flesta <80 år aktuella för induktionsbehandling Man har inte kunnat visa bättre effekt med tillägg av andra cytostatika Cytosar=nukleosidanalog Dauno=antracyklin

Inför och under behandling Efter diagnos startas i regel behandling inom 1-2 dygn. Snar start särskilt viktig vid hyperleukocytos och APL Central infart Väl hydrerad Allopurinol för att förhindra uratnefropati Ibland leukaferes vid hyperleukocytos Antiemetika Tandläkarbedömning Fertilitetsbevarande åtgärder?

Biverkningar av behandling Kraftigt benmärgshämmande behandling Behov av blod och trombocyttransfusioner 1-2 veckors uttalad neutropeni Profylax mot herpesinfektioner och ev mot svamp Risk för sepsis med bakterier och svamp som kräver intensiv och bred antibiotikabehandling Återhämtning 3-4 veckor efter kurstart Nytt benmärgsprov tas för att se om CR uppnåtts Vanliga biverkningar av cytostatika: illamående, trötthet, diarré, torr i ögonen etc

Komplett remission (CR) Uppnås i regel efter 1-2 induktioner Benmärg visar <5% blaster Perifer återhämtning B-neutrofiler > 1 x 109/L TPK > 100 x 109/L CR förutsättning för att uppnå bot Om CR ej uppnås efter 1-2 induktioner Överväg palliativ behandling hos äldre Byt induktionsbehandling och överväg SCT hos yngre

Andel kompletta remissioner (CR) Ålder de novo sekundär 16-55 80% 45% 56-65 71% 48% 66-75 58% 39% 76-89 41% 36% Totalt 66% 42%

Konsolideringsbehandling Efter uppnådd CR ges ytterligare 1-3 behandlingar Ges för att komma åt ev kvarvarande leukemi Nyligen ändrat från högdos-ara-C (2-3 g/m2) till intermediärdos 1g/m2 som visat sig ha likvärdig effekt Nästa kur startas så fort benmärgen hämtat sig och ev infektioner är under kontroll

Minimal Residual Disease (MRD) Cytostatikakur tumörbörda Grad av Refraktär Remssions- gräns (<5% blaster i BM) Relaps MRD Bot Tid

Relaps (återfall) Betydande risk för relaps Mindre chans att uppnå CR, ca 30% Om sent återfall (>1 år) kan CR uppnås med samma behandling. Kumulativ hjärttoxicitet av antracykliner måste dock beaktas. Tidiga relapser (<1 år) har sämre prognos I regel behövs allogen SCT för att uppnå bot efter en relaps Lågrisk:>50% bestående remission Intermediärrisk: minst 50% recidivrisk, MRD för ställningstagande till allo Högrisk:färre än 10% får långvarig remission

Behandling av tidiga återfall och refraktär sjukdom Man lägger till cytostatika som patienten inte fått tidigare: FA-ida (fludarabin, ara-C, idarubicin) ACE (amsakrin, ara-C, etoposid) HAM (högdos ara-C, mitoxantron) Överväg palliativ behandling hos äldre Lågdos cytostatika po (hydroxyurea, thioguanin, etoposid eller sc ara-C) Enbart ”supportive care”

Prognostiska faktorer och riskgruppering Cytogenetik Genmutationer Respons Sekundär leukemi Syftet med riskvärderingen: Hos yngre för att ta ställning till allogen SCT Hos äldre för att begränsa eller avstå från behandling Patientrelaterade riskfaktorer: ålder, komorbiditet, dåligt performance status innan induktionskuren.

Cytogenetik Lågrisk (ca 20%) Intermediärrisk (ca 55%) Högrisk (ca 25%) inv(16) t(15;17) Intermediärrisk (ca 55%) Klassificeras inte som lågrisk eller högrisk t ex +8 Högrisk (ca 25%) -7 5q- eller -5 t(6;9) abn(3q) abn(17p) Komplex karyotyp (3 avvikelser) Lågrisk (ca 20%) Intermediärrisk (ca 55%) Högrisk (ca 25%)

Cytogenetik och överlevnad

Genmutationer vid AML FLT3-ITD (Internal Tandem Duplication) Förekommer hos ca 25% Förenat med ökad relapsrisk FLT3 punktmutationer Oklar prognostisk betydelse NPM1 Finns i drygt 50% av normal karyotyp I kombination med normal karyotyp och FLT3-ITD neg  lågriskgrupp. CEBPA God prognos om normal karyotyp och CEBPA positiv

Donor versus no-donor analysis on relapse-free survival according the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status. (A) NPM1-mutated/FLT3 ITD–negative patients. (B) All other patients. Dohner et al Blood 2005

Överlevnad olika riskgrupper (Sverige 07-09) Svenska Leukemiregistret

Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/L 117-153 B-Leukocyter 47,1* x10(9)/L 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/L 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XX FLT3-ITD negativ och NPM1 positiv

Patientfall 1: 62-årig kvinna inkom i augusti 2012 B-Hemoglobin 82* g/L 117-153 B-Leukocyter 47,1* x10(9)/L 3,5-8,8 B-Trombocyter 64* x10(9)/L 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XX FLT3-ITD negativ och NPM1 positiv  Lågrisk Lever och är i fortsatt komplett remission

Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/L 117-153 B-Leukocyter 2,2* x10(9)/L 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/L 165-387

Patientfall 2: Diff B-Neutrofila granulo 0,4* x10(9)/L 1,6-7,5 B-Eosinofila granulo <0,1 x10(9)/L 0,0-0,5 B-Basofila granulo <0,1 x10(9)/L 0,0-0,1 B-Lymfocyter 1,7 x10(9)/L 1,0-4,0 B-Monocyter <0,1* x10(9)/L 0,1-1,0

Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/L 117-153 B-Leukocyter 2,2* x10(9)/L 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/L 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XY,del5(q)

Patientfall 2: 76-årig man inkom i april 2013 B-Hemoglobin 110* g/L 117-153 B-Leukocyter 2,2* x10(9)/L 3,5-8,8 B-Trombocyter 60* x10(9)/L 165-387 Diagnos AML Karyotyp 46,XX,del5(q)  Högrisk Uppnådde komplett remission men relaps i augusti 2013 Svarar inte på behandling, avlider i oktober 2013 Riskfaktorer: ålder, komorbiditet, högriskcytogenetik, snabb relaps. Sekundär leukemi?

Responsrelaterade högriskfaktorer Första CR-bedömningen (efter kur 1) Om >15% blaster  Högrisk Efter 2 induktionsbehandlingar Om ej CR  Högrisk MRD 0,1% efter två kurer och/eller efter sista konsolideringen Högt blastantal dag 15 ej längre oberoende riskfaktor. Tas dock fortfarande på yngre patienter för att kunna ge tidig reinduktion vid kvarvarande högt blastantal.

Allogen stamcellstransplantation Om patienten ska genomgå transplantation beror på Riskprofil Ålder/Komorbiditet Tillgång på donator Principiell rekommendation Lågrisk - ej transplantation i första CR (beakta MRD) Intermediär och högrisk - transplantation i första CR (beakta MRD) Donatortyp: HLA-identiskt syskon, obesläktad ur register, navelsträngsblod, haploidentisk donator. Myeloablativ <55 år – Non-myeloablativ >50-55 år till 70 år Rekommenderas MRD-bestämning med FACS hos pat med låg/intermediärriskcytogenetik. Resultatet vägs in vid beslut om allo eller ej.

Överlevnad AML intensivbehandling Svenska Leukemiregistret

Överlevnad AML palliativ behandling Svenska Leukemiregistret

Överlevnad sekundär AML Svenska Leukemiregistret

Akut Promyelocytleukemi (APL) Karakteriseras av t(15;17), PML/RARA Hög risk för påverkad koagulation och därmed tidig död Annars den AML som har bäst prognos Behandlas med ATRA (all-trans retinoic acid) i kombination med cytostatika (ffa antracykliner) MRD-monitorering med PCR Relaps kan behandlas med arsenik Hybridgenen PML/RARalfa vilken gör att receptorn för retinolsyra överuttrycks Vårdprogrammet håller på att skrivas om-kommer att ge arsenik up-front

t(15;17)

Överlevnad <60 år (Sverige 1997-2006) Svenska Leukemiregistret

Experimentella/alternativa behandlingsmetoder Hämmare av FLT3 midostaurin (PKC-412) Lestaurtinib (CEP-701) Epigenetiskt aktiva substanser DNMT inhibitor (hypometylering) Azacytidin, Decitabine Mylotarg – GO (Gemtuzumab Ozogamicin) CD33-antikropp bundet till calicheamicin IDH-inhibitorer i fas II-studier Azacytidin: verkar genom hypometylering av DNA och genom hämning av DNA/RNA/protein-syntes. Ffa mot MDS. Kan även ges vid AML om ej aktuellt med induktionsbeh, ffa vid monosomi 7. Decitabine: nukleosidanalog, verkar genom hypometylering. Till äldre pat ej aktuella för ind. Ceplene(=histamin): underhållsbehandling visats förlänga tiden till återfall. Ej aktuellt just nu (studie on hold) Gemtuzumab: toxin bundet till antikropp mot CD33 Clofarabin: nukleosidanalog FLT3-hämmare-kommer presenteras studier på ASH Sören Lehmann

Immunterapier Ceplene Kombination av IL-2 och histamin Aktiverar immunförsvaret mot AML celler Cellterapier NK-celler/T-celler – experimentella Vaccination med antigen/antigenpresenterande celler Allogen transplantation! Sören Lehmann

ALL - Akut Lymfatisk Leukemi hos vuxna

Incidens Totalt drygt 100 fall per år i Sverige Ca 50 av dessa 18år Vanligaste tumörsjukdomen bland barn (25%), medianålder 5 år Medianålder hos vuxna 51 år Något vanligare hos män. 7/miljon invånare och år. Endast något vanligare vid högre ålder (till skillnad från AML)

Incidens AML och ALL hos vuxna Antal nyinsjuknade patienter per 100.000 invånare och år Svenska Leukemiregistret

Klassifikation B-ALL (80-85%) T-ALL (15-20%) pre B-ALL/lyfmoblastlymfom (95%) Burkittleukemi (tidigare mogen B-ALL) T-ALL (15-20%) T-ALL/lymfoblastlymfom Lymfoblastlymfom = tumörer med lymfoblaster men <25% blaster i märgen

Symtom Anemi, Högt/lågt LPK, trombocytopeni Lymfadenopati Hepatosplenomegali Mediastinal tumör CNS-engagemang Annat organengagemang t ex testis

Utredning Blodstatus med diff Benmärgsprov CT hals/thorax/buk Testikelpalpation Lumbalpunktion Diffdiagnoser:KLL, Mononukleos, odifferentierad AML

Behandling Patienter <45 år behandling enligt barnprotokoll (NOPHO) Patienter 45-60 år AML-liknande behandling men fler cytostatika (ABCDV) Patienter >60 år får mindre intensivt protokoll (EWALL) Underhållsbehandling i 2 år CNS-profylax Imatinib vid Ph+ ALL Rituximab vid Burkitt Leukemi/Lymfom Allogen SCT vid högrisk Underhållsbeh: purinethol+metotrexat po och upprepade reinduktionsbehandlingar med iv cytostatika Barn: 60-talet endast 10% överlevde slutet 70-talet 60% långtidsöverlevare. Nu över 80%. Vuxna

Behandlingsöversikt ALL Pre-B Ph+ T- och Pre-B Burkitt ≤45 år 46-60 år yngre äldre NOPHO 2008 ABCDV EWALL äldre ABCDV + imatinib EWALL + imatinib GMALL B-ALL/NHL02

Behandling

Högriskkriterier pre-B-ALL LPK > 30 x 109/l CR ej uppnådd efter kur 1 Hög MRD-nivå (flödescytometri) Allmänt gäller att hög ålder innebär en sämre prognos Ph+ innebär högrisk CNS-engagemang

Total överlevnad ALL innan NOPHO Svenska Leukemiregistret

Total överlevnad ALL med diagnos 2007-2009 Svenska Leukemiregistret