Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

G Tobin, 2011 Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2011.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "G Tobin, 2011 Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2011."— Presentationens avskrift:

1 G Tobin, 2011 Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2011

2 G Tobin, kolsteroid-hormon från kolesterol produceras i binjuren Glukokortikoider kraftfullaste medlen för behandling av inflammatoriska sjukdomarKORTIKOSTEROIDER O C = O HO OH CH 2 OH

3 G Tobin, 2011 antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid –astma –infl tarmsjukdomar –allergisk rhinitis –eksem –allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner –rheumatoid arthrit –organtransplantationer Vid vissa cancerformer –Hodgkin’s disease, acute lymphocytic leukaemia Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens Kortikosteroider används för:

4 G Tobin, 2011 ACTH Symp stim Ang II [K + ] Adrenalin Kortisol Aldosteron

5 G Tobin, 2011 Mineralkortikoider Glukokortikoider Androgener Adrenalin

6 G Tobin, 2011

7 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis

8 G Tobin, 2011 Regleringen av glukokortikoider (kortisol)

9 G Tobin, 2011

10 The hypotalamic-pituitary-adrenal axis Hypotalamus corticotrophin releasinghormone (CRH) Hypofysen corticoptrophin (ACTH) Binjurebark glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

11 G Tobin, 2011

12 Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11. De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills omvandlats till sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon. Kortikosteroidderivat

13 G Tobin, 2011 Verkningsmekanism av kortokosteroider Steroider verkar på receptorer i cytoplasman Den aktiverade receptorn bildar ett steroidreceptorkomplex I cellkärnan binder komplexet till “steroidresponsive elements” i DNA Inducerar eller undertrycker transkription av specifika gener

14 G Tobin, 2011 Effekter av glukokortikoider Regulatoriska: –negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: –a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) –b) proteinkatabolism och minskad syntes –c) ökad lipolys –d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiv

15 G Tobin, 2011 Inflammation Icke-adapterande (innate) reaktion – medfödd och icke-immunologisk; ospecifik Adapterande immunoreaktion – specifik reaktion på visst stimuli (agens)

16 G Tobin, 2011 Icke-adapterande reaktion Antigen presenting cell Toll receptor TNFalfa IL-1 Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl NF- K B + IkB NF- K B IkB Glukokortikosteroider

17 G Tobin, 2011  Kortikosteroider hämmar fosfolipaskaskaden:  Syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A 2 - inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin)  Inducerar IkB produktion – binder Nf-kB  Minskar cytokinproduktion  Minskar histaminfrisättning Hämning av inflammationsvägar

18 G Tobin, 2011 Adapterande immunoreaktion Antigen presenting cell antigen ThP Th2 Th1 B-lymfocyt ab Sensitiserad T- lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) IL-2 IL-4 IL-2 Glukokortikosteroider Makrofager Cytotoxiska T-celler

19 G Tobin, 2011 Glukokortikoider: Inhibition av transkriptionen av cytokiner T ex Il-1 och Il-2 Muromonab-CD3 Ciklosporin A: Inhibition av transkriptionen av cytokiner T ex Il-2 Cytotoxiska och antiproliferativa lm

20 G Tobin, 2011 Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (adapterade reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (icke-adapterade reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

21 G Tobin, 2011 Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GC syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl

22 G Tobin, 2011 Cushing patient Addison patient

23 G Tobin, 2011 Farmakokinetik Oralt, IV eller IM Hydrokortison bundet till kortikosteroid- bindande globulin (77 %; ej syntetiska) Lägre bindning till albumin, som binder båda typer. Hydrokortison 10 % obundet i plasma Halveringstid: 90 min Biologisk effekt efter 2-8 h

24 G Tobin, 2011 Relativa biologiska effekter Preparat Antiinfl. effekt Mineralk. effekt Ekvivalent glukokort.dos Effektduration Hydrokortison (kortisol) 1ja20 mgKortverkande (8-12 h) Kortisonacetat0.8ja25 mgKortverkande (8-12 h) Prednisolon3nej5 mgIntermediär (12-36 h) Betametason25nej0.6 mgLångverkande (36-72 h) Dexametason25nej0.75 mgLångverkande (36-72 h) Metylprednisolon5nej4 mgLångverkande (36-72 h)

25 G Tobin, 2011 Behandlingsregimer Gränsvärde för sänkt engogen GC produktion: prednisolon >20 mg i 3 w –Kan kräva extra tillförsel vid svår stress, inkl op. –Ev varannandagsterapi; ofta omöjligt pga grundsjukdomen –Nedtrappning vid utsättande

26 G Tobin, 2011 Varannandagsterapi

27 G Tobin, 2011 Cytotoxiska lm Metotrexat - Förstahandsval! Verkningsmekanism: En antimetabolit och cytostatika. T ex vid RA 1. Hämmar folatomsättning, nödvändigt för celldelning ==> Antiproliferativt. 2. Hämmar adenosinnedbrytning ==> Aktiverar adenosinreceptorn ==> Minskad IL-2 sekretion ==> hämmar B/T cells aktivitet (tros vara lågdoseffekt). Biverkningar: God effekt i förhållande till biverkningar. Färre biverkningar vid cancerbehandling pga lägre dos. Teratogent – utsätts innan graviditet!

28 G Tobin, 2011 Guldsalter Används ej mycket i Sverige pga biverkningar! Verkningsmekanism: Antiinflammatoriskt, kanske via hämning av makrofager/fibroblaster. Biverkningar: Vanligt! Diarr é, hepatit, neuropati, encefalopati, benmärgsdepression. Immunosupprimerande läkemedel

29 G Tobin, 2011 Ciklosporin Verkningsmekanism: Hämmar kalcineurin, (signalmolekyl) ==> Minskad syntes av IL-2 ==> minskat T-cellssvar. Hämmar immunsvar men ej den akuta inflammationen. Biverkningar: Hämmar även p-glykoprotein (effluxpump) vilket ökar risken för ackumulering av läkemedel. Kan ge huvudvärk, hypertoni, illamående. Kan användas under graviditet vid strikt indikation.

30 G Tobin, 2011 TNF hämmare: 1. Etanercept - löslig rekombinant TNF-receptor dimer länkat till IgG för längre T1/2. Har högre affinitet för TNF-α än den endogena receptorn ==> hindrar TNF-α från att verka p å membranbundna TNF-receptorer. 2. Infliximab – Monoklonal musantikropp mot TNF-α. Risk för utveckling av autoantikroppar. 3. Adalimumab – Human monoklonal antikropp mot TNF

31 G Tobin, 2011 IL-1-receptorantagonist: Anakinra: Neutraliserar IL-1 genom kompetitiv bindning till IL-1-receptorn.


Ladda ner ppt "G Tobin, 2011 Glukokortikoider; Farmakodynamik och farmakokinetik G Tobin 2011."

Liknande presentationer


Google-annonser