Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson."— Presentationens avskrift:

1 Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson

2 DIPOSITION Reumatologi – allmän del – Smärtsyndrom – Artros – Farmakologi – analgetika, NSAID – Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE) Anti-inflammatoriska läkemedel – Kortison – Immundämpande läkemedel Gikt och dess behandling

3 VAD ÄR REUMATOLOGI? Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor.

4 HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN? Bland åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande:

5 Vad är Smärta? Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada IASP

6 Tenderpoints vid Fibromyalgi För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 ”tenderpoints” är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm 2

7 Smärta och ålder

8 Modell för kronisk smärta Förändringar i centrala nervsystemets smärt- reglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs 3. Neurohormonella förändringar 1.Sårbarhet - biologisk - inlärd  Kön  Etniskt ursprung  Arv  Livsstil  Fysisk inaktivitet  Rökning  Skada  Olycka  Långvarig fysisk belastning  Infektioner  Rökning  Psykosocial situation  Långvarig stress i arbete eller privatliv  Krav – Kontroll – Kasam  Yrkesliv  Familjeliv  Personligt stöd 2. Påverkan

9 Tryptizol® mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt. Cymbalta® (Serotonin/NA-hämmare) Lyrica ® (gabapentin) Fysisk träning med låg belastning medför ökat välbefinnande och bättre funktion. Värme upplevs av många patienter som positivt. Beteendepåverkan att ändra patienternas copingbeteende - beteendeterapi. Analgetika har tveksam effekt, möjligen med undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?). Alternativa behandlingar?? Behandling

10 Artros Kliniska fynd: – Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet. – Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga inflammationstecken. – Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och lednära skleros. Leddistribution: – Distala interfalangealleder (Heberden). – Proximala interfalangealleder (Bouchard). – Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas). – Höftled. – Knäled. – Metatarsofalangealled I (hallux rigidus).

11 Artros Etiologi: – Ålder – Ärftliga faktorer 40-65% i höfter/knä Ett fåtal kända mutationer av kollagen – Hormonella faktorer/kön Kvinnlig dominans i händer, knä Ofta debut efter menopaus – Obesitas Spec knä OA – Trauma Idrott (tennis, fotboll, löpning) Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc)

12 Artros Behandling: 1 Analgetika 2 Avlastning, (inkl sjukgymnastik) 3 Operation 4 Ev i framtiden farmakologisk behandling 5 Artrox?

13 ANALGETIKA VI ANVÄNDER COX-hämmare (cox1 respektive cox2) – Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia®, Celebra®) – Oselektiva (=nsNSAID; Diklofenac, Naproxen®, Brufen® etc) – Kontraindikation: ASA överkänslighet – Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni, ökad blödningsbenägenhet – Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom, tidigare magsår, IBD

14 Thalamus Hjärnan Ryggmärgen Perifer vävnad – t.ex muskel - Beröring A-beta Perception (varseblivning) Kognition (tanke/minne) Emotion (rädsla/oro/depression) Beteende (t.ex undvikande) - Nociceptor A-delta C-fibrer Vävnads- skada Beröring Nociceptiva systemet Smärta Endorfiner Serotonin Noradrenalin

15 ANALGETIKA VI ANVÄNDER Paracetamol (t ex Alvedon®, Panodil®) – ”Perifert” verkande – Biverkningar: Få – ”Smalt terapeutiskt fönster”. 10 gr (Speciellt om kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskada Tradolan (tex Tramadol®, Tiparol®) – ”Centralnervöst” verkande – Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet – Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet

16 Inflammatoriska reumatiska sjukdomar RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) Reumatiska systemsjukdomar – SLE (småkärl i hud och inre organ) – Sjögrens syndrom (körtlar) – Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) – Polymyosit (muskler)

17 Kronisk ledgångsreumatism – reumatoid artrit (RA)

18 RA – early disease

19 RA – late destructive (untreated) disease

20 Radiographic abnormalities

21 Progress of disability Bad Good Total functional decrease Due to destruction Due to inflammation TIME (yrs)

22 RA – patofysiologi (synovit) Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, Granulocyt APC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytning Osteoklaster: Benedbrytande celler Kondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz APC T Granulocyt Kondrocyt Osteoklast TNF IL-1 Il-6 Makrofag B HLA X Rituximab Abatacept

23 Inflammatorisk ryggsjukdom – Spondylaartrit (Bechterews sjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten)

24 APS – sen sjukdom – ”enkel” diagnos

25 Time (years) Back pain Radiographic sacroiliiits Back pain Syndesmophytes Radiographic stage Pre-radiographic stage (axial undiff. SpA) Modified New York Criteria 1984 Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52: From Axial SpA….to AS

26 Röntgen av SI-lederna CT av SI-lederna MRI (T1) av SI-lederna MRI (STIR) av SI-lederna

27 VASKULITER

28 Sjukdomar karakteriserade av vaskulit SLE Primära vaskuliter – Temporalisarterit – Wegeners sjd (Granulomatös angit) – Polyarteritis nodosa – Mikroskopisk polyangit

29 Lennart Jacobsson SLE - klinik Hud Slemhinnor Leder Pleurit/perikardit Njurar/CNS/arterit

30 Lennart Jacobsson ” Immunologisk hyperreaktivitet” Behandling Patofysiologi Klinik Bidragande etiologi Klorokinfosfat (hud, leder) Kortison Ev tallidomid Metotrexat Azatioprin Ciklosporin Cellcept ® etc - IV pulsbehandl (cyklofosfamid) - Rituximab ® ”Lindriga manifestationer: Sjögrens syndrom, kutan SLE Akut SLE skov Apoptos ANA Ökad specificitet, affinitet + ändrat isotyp mönster Immun- komplex Upptag i RES Ökad α-IFN prod Ökad svårighetsgrad av immunologisk reaktion Ökad apoptos En förskjutning från Th1 till Th2 svar Heriditär C2-brist Heriditär C4-brist (rel.vanl.) C1q antikr Fc receptor polymorfism Minskat upptag av IK i mjälten Minskad IK transportförmåga hos erytrocyter

31 BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL

32 lipolys katabolism glukoneogenes hypertoni KORTISON – reglering/effekter

33 Blockerar frisättning av cPLA2, vilket leder till  bildning av PGE2 och leukotriener Blockerar effekten av NfκB i Cellkärnan och därigenom prod av proinflammatoriska cytokiner (TNF, IL1 etc), men blockerar också transkriptionen av en mängd ”nyttiga” produkter Inducerar produktion av anti- inflammatoriska cytokiner KORTISON verkningsmekanism

34 KORTISON - BIVERKNINGAR Ulcus bara vid samtidig NSAID Tänk på sepsis och atypiska inf OSTEOPOROSPROFYLAX! Extra hydrokortison vid akut sjukdom

35 KORTISON PREPERAT GENERIKA”ENDOGEN PROD.” MINERAL KROTIKOID BIOL t½ ANVÄNDNING Hydrokortison25 mgJa8-12Substution Prednisolonca 5 mgJa12-36Långvarig anti- inflammatorisk behandling Betametasonca. 0,6 mgNej36-72Allergi Astma

36 Reumatiska sjukdomar som behandlats med immundämpande läkemedel (DMARDs) Reumatoid artrit Odifferentierad polyartrit Psoriasisartrit Ankyloserande spondylit Odifferentierad spondylartrit Juvenil kronisk artrit SLE Wegeners granulomatos Mikroskopisk polyangit Churg-Strauss sjukdom Polyarteritis nodosa Jättecellsarterit Systemisk skleros Primärt Sjögrens syndrom

37 Behandlingsprinciper vid RA MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare - Hämmare av IL-1, IL-17? Annat DMARD - Antimalariamedel - Sulfasalazin - Ciklosporin - ”Guldsalt” - Leflunomid

38 METOTREXAT Verkningsmekanism (oklar) – Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning) – Inhib av AICAR*  Ökad cAMP produktion  anti-inflamatoriskt svar – (  Th1 cytokiner,  Th2 cytokiner) Effekt – Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor Biverkningar – Illamående – Leverpåverkan (om stegring av s-ALAT 2-3 ggr dosminskning) – Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider – Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens) Dosering – mg 1 dag per vecka!!!! – Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska biverkningsrisken *) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt

39 TNF-hämmare Verkningsmekanismer för TNF: Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1 Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyter Produktion av kemotaxiner – attraktion av inflam celler Tillväxt av synovian – pannusbildning Produktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & ben HÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion Preparat (adminstrationssätt): - Etanercept (Enbrel®), ges subkutant 1g/vecka - Infliximab (Remicade®) ges iv var 8:e vecka - Adlimumab (Humira®) ges subkutant var annan vecka - Certolizumab (Cimzia ®) ges subkutant var annan vecka - Golimumab (Simponi®) ges subkutant var 4:e vecka Biverkningar : - Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB) - Indikationer : -RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc) -Psoriasis -Mb Crohn

40 Övriga ”biologiska” preparat Rituximab (Mabthera®): - Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler - Ges iv var 6:e månad, - Långsamt insättande effekt - Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi - Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit) Abatacept (Orencia®): - Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA - Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk, - Indikationer: RA,

41 Övriga ”biologiska” preparat Tosilizumab (Roactemra®): - Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning - Ges iv var 4:e vecka, - Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt) - Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring - Indikationer: RA Kineret (Anakinra®): - Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning - Ges subkutant dagligen!! - Relativt snabbt insättande effekt - Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk - Indikationer: RA, (”familjära febersjukdomar”, akut gikt)

42 Antimalariamedel Verkningsmekanism/historik: - Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet - Ackumuleras i vesikler i leukocyter – effekt på antigenpresentation? - Full effekt först efter 4-6 månader Preparat (adminstrationssätt): - Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-4 mg/kg per oralt Biverkningar : -Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående Indikationer : - RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation) - SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom)

43 Sulfasalazin Verkningsmekanism: Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener Preparat (adminstrationssätt): - Sulfasalazin (Salazoprin®) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt Biverkningar : - Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet Indikationer : Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt)

44 Ciklosporin /Tacrolimus Verkningsmekanism: Calcineurinhämmare – inhiberar transkription av cytokiner och cytokinreceptorer Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor Hämmar APC – T cellsinteraktion och T cellsaktivering Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning Preparat (adminstrationssätt): - Ciklosporin (Sandimmun®), Takrolimus (Prograf®) ges per oralt Biverkningar : - Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan, hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor - VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER! Indikationer : Organtransplantation RA, (SLE-nefrit, vaskulit)

45 Behandlingsprinciper vid Spondylartrit MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt Biologiskt läkemedel - TNF hämmare - Rituximab - Abatacept - IL-6 hämmare - Hämmare av IL-1, IL-17? Annat DMARD -Antimalariamedel - Sulfasalazin? - Ciklosporin - ”Guldsalt” - Leflunomid

46 Behandlingsprinciper vid SKOV av svår SLE och småkärlsvaskulit CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos (ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit) Om remisionOtillräcklig effekt Efter 4-5 mån skifte till: - Azatioprin eller - Metotrexat Försök med: - Mykofenolatmofetil - Rituximab

47 Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov och i ”lugn” fas Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader För att förhindra nya skov: - Antimalariamedel - Metotrexat (om mkt artriter) - Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker) - Ciklosporin (om klorokin inte räcker)

48 Cyklofosfamid (Sendoxan®) Verkningsmekanism: Pro-drug Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Biverkningar : - Indikationer : -

49 Cellcykel G1 S G2 M

50 Cyklofosfamid (Sendoxan®) Verkningsmekanism: Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Cyklofosfamid (Sendoxan®) ges per oralt dagligen eller intravenöst var 3-4:e vecka Biverkningar : Anemi, Leukopeni; kommer dagar efter administrering – dosrelaterad Infektionsrisk om leukopeni! Störd spermatogenes, Amenorré Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv samtidigt med dropp; Mesna® Uromitexan) Alopeci Indikationer : - Svår SLE eller småkärlsvaskulit

51 Azatioprin (Imurel®) Verkningsmekanism: Interagerar med nukleotider i cellcykel, reducerar proliferation av lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): - Azatioprin (Imurel®) Biverkningar : - Cytopeni, leverskada, Illamående, pankreatit - Genetiskt betingad låg TPMT nivå (transpurin-S-methyltransferas) Indikationer : - Används som ”steroidsparare” vid kronisk kortison behandling - Organtransplantation (ersatt alltmer av Cellcept®)

52 Mykofenolatmofetil (Cellcept®) Verkningsmekanism: Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA (purinsyntes) Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): - Mykofenolatmofetil (Cellcept®) ges per oralt Biverkningar : Leukopeni – Infektioner, Anemi, Diarré, Magsår, Hudcancer Indikationer : Vid organtransplantation SLE-nefrit Vaskulit

53 GIKT

54 Klinik LEDSJUKDOM: – Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering) – Intensivt smärtsam mono- oligoartrit – Oftast MTP 1, fotleden, knäleden.(Lokala faktorer i dessa leder avgör lokalen.) – Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt ömmande. – Feber, frysningar, sjukdomskänsla. – Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor. ÖVRIGT: –Tofi?? –Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom

55 Klinik

56 Tophi

57 Diagnostik Klinisk bild Analys av ledvätska eller tofi efter kristaller!! Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat under en gikt attack!! Imaging – Röntgenförändingar efter flera år – Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede)

58 Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen) Xanthine Urinsyra Njur avsöndring Uricosuri Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Inflammation Gastrointestinal avsöndring Anti-inflammatorska läkemedel >420 µmol/L

59 Behandling av gikt - läkemedel Akut –NSAID – indometacin, naproxen –Kortison peroralt (25 mg i 5 dgr / intraartikulärt) –Kolkicin, 0,25-0,5 mg x 3 –IL-1B blockad – kanakinumab – Ilaris, subcutan inj, OBS – hög kostnad

60 Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Urinsyra Njur avsöndring Uricosuri Xanthine oxidas inhibitor Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Inflammation Gastrointestinal avsöndring >420 µmol/L

61 Behandling av gikt – läkemedel - profylax Allopurinol - förstahandsmedel –Xantinoxidashämmare –Successiv dosökning tills urat<360 ug/L, kontrollera s- urat ca var 3-4 vecka –Doser upp till mg –Njursvikt – dosjustering –Hudutslag 2% av patienter – ge aldrig allopurinol igen risk för dödlig utgång! –Lång tid att få tofireduktion –Sätt inte ut preparatet i första taget

62 Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Urinsyra Njur avsöndring Uricosuri Xanthine oxidas inhibitor Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Inflammation Gastrointestinal avsöndring Urocosuriska läkemedel och föda >420 µmol/L

63 Behandling av gikt - farmakologi Probenecid, andrahandsmedel –Uricosurisk effekt, –Blockerar enzymet URAT1, som i vanliga fall gör så att urat reabsorberas i proximala tubuli –Njurstensrisk - dricka extra, uppehålla diures –Interaktionsproblem t.ex. paracetamol –Upp till x 4, minskad dos vid njursvikt

64 Behandling av gikt - farmakologi Febuxostat –vid allopurinolöverkänslighet - korsreagerar ej –ny xantinoxidashämmare –metaboliseras i levern, – tolereras bättre vid njursvikt –Godkänt i Sverige men ej prisförhandlat, svårt att förskriva

65 Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Urinsyra Njur avsöndring Uricosuri Xanthine oxidas inhibitor Uricas Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Inflammation Gastrointestinal avsöndring Urocosuriska läkemedel och föda >420 µmol/L

66 Behandling av gikt - farmakologi Pegloticas (pegylerat uricas) – används i USA, godkänt i Europa jan 2013 – ej tillgängligt i Sverige –Bryter ner urat (både lösligt och kristalldepositioner) till allantoin, som är lättlösligt och utsöndras via njurar –Infusion (8 mg v.a.v. iv) –Immunogent -överkänslighetsreaktioner –Vid svårt engagemang med tophi / upprepade anfall när annan behandling är kontraindicerad - njursvikt


Ladda ner ppt "Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson."

Liknande presentationer


Google-annonser