Biverkningar och interaktioner Varför? Hur? Hur vanligt? 2014-03-03 Ellen Vinge, specialist och docent i klinisk farmakologi, Landstinget i Kalmar län Ordförande i Läkemedelskommittén

Vad är biverkan? Traditionell definition, enligt WHO: ”Skadliga och oavsedda reaktioner till följd av godkänd användning av ett läkemedel i normala doser” EUs utvidgade definition, sedan 2012: Medicineringsfel och användning som inte omfattas av de villkor som anges i godkännandet för försäljning, t ex felaktig användning och missbruk av läkemedlet (T ex: överdos, felanvändning, missbruk, medicineringsfel, bristande effekt hos P-piller, vaccin etc)

Läkemedelsrelaterade problem (LRP) LRP omfattar biverkningar, och alla andra problem som har med läkemedel att göra, t ex svårigheter för patienten att öppna burken problem med att svälja tabletter/kapslar problem med att ge läkemedlet via sond underbehandling

Två huvudtyper av biverkningar Typ A (Augmented) Typ B (Bizarre)

Typ A-biverkningar Sammanhänger med den farmakologiska verkningsmekanismen, t ex: Blödning av warfarin Magsår av COX-hämmare Yrsel och hypotension av blodtryckssänkande medel Bradykardi av beta-blockare Obstipation av opioider

Typ B-biverkningar Kan ej förutsägas från den farmakologiska verkningsmekanismen, t ex: Allergiska reaktioner Anafylaxi-liknande reaktioner Stevens-Johnsons Syndrom Porfyri-attack Hemolys pga G6PD-brist Malign hypertermi

Fler biverkningstyper ? C = cancerogenous D = delayed effect E = end-of-use (utsättningsproblem) F = fosterskada …men dessa kan rymmas under A eller B

Ökad risk för Typ-A-biverkningar För hög dos för patienten Liten kropp Låg njurfunktion Genetiskt långsam metabolism Obesitas-opererad Interaktion med andra läkemedel Mycket ung eller mycket gammal

Ökad risk för typ-B-biverkningar Atopi Genetik G6PD-brist (favism) Porfyri Thalassemi Malign hypertermi HLA-B*1502 hos han-kineser och thai Exogena faktorer Solexponering (fotosensitivitet) Vissa sjukdomar

Hur tar man reda på vilka biverkningar ett läkemedel har? Djurstudier Kliniska prövningar (Adverse Events) relativt få exponerade, selekterade patienter, relativt kort observation Efter lansering, i användning: rapporter från sjukvården rapporter från allmänheten riktade studier

Biverkningsrapporter från Kalmar län 2013 (totalt 354 rapporter) Oftast rapporterade läkemedel Antal rapporter där läkemedlet misstänktes Antal pat som löst ut recept 2013 (lm-registret) Enalapril 16 15 500 Waran 6 500 Arava 12 123 Remicade 10 Infanrix 8 Mirtazapin 4 300 Ergenyl 6 Valproat 850 Humira 260 Lyrica 1 350 Panodil Paracetamol 33 800 Salazopyrin 400 Simvastatin 19 800 Stilnoct Zolpidem 5 500 Synflorix Alendronat 5 2 550 Cimzia 74 Enbrel 209 Losartan 5 400 Metotrexat lågdos-MTX 1 520 Tegretol karbamazepin 860

Säkerhetsövervakning av läkemedel = Farmakovigilans

Vad ska rapporteras? Samtliga misstänkta biverkningar. Biverkningen behöver inte vara utredd eller bekräftad. Gäller även naturläkemedel, vissa utvärtes läkemedel och veterinära läkemedel. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet. Även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.

Interaktioner = ett läkemedel påverkar ett annat OBS! Kunskap finns främst om interaktioner mellan två läkemedel i taget.

Interaktioner kan vara Önskade Oönskade

Önskade interaktioner För att få ökad effekt (additiv eller synergistisk) kodein plus paracetamol ACE-hämmare plus diuretika för hypertoni ritonavir för att ¨boostra¨ annan HIV-behandling För att motverka biverkningar naloxon som antidot mot morfin PPI för att minska risken för magsår av NSAID

Oönskade interaktioner Kan resultera i: För mycket effekt  biverkan För liten eller utebliven effekt

Oönskade interaktioner, exempel För mycket effekt (biverkningar) Ökad risk för blödning när warfarin och Trombyl ges samtidigt Ökat antikoagulationseffekt av warfarin när flukonazol ges samtidigt För liten effekt (utebliven effekt) Minskad effekt av furosemid när man ger COX-hämmare Minskad antikoagulationseffekt av warfarin om patienten samtidigt tar Johannesört-preparat

Olika mekanismer för läkemedelsinteraktioner Farmakodynamiska Farmakokinetiska

SFINX interaktionstjänst www.janusinfo.se Klassificering av interaktionerna Klinisk betydelse A. Interaktionen saknar klinisk betydelse. B. Interaktionens kliniska betydelse är okänd och/eller varierar. C. Kliniskt betydelsefull interaktion som kan hanteras med till exempel dosjustering. D. Kliniskt betydelsefull interaktion som bör undvikas. Dokumentationens art 0 - 4 (där 0 innebär indirekta belägg, och 4 att det finns data från kontrollerade studier på relevant patientpopulation)

Vilka var de vanligaste D-interaktionerna hos äldre (65+) i Kalmar län 2011-09-01 ? Läkemedel A Läkemedel B Klass Antal Procent* B01AC06 Trombyl B01AA03 warfarin D4 213 30,2 B01AC04 klopidogrel A02BC01 omeprazol 140 19,8 C03EA01 Moduretic etc A12BA01 Kaliumklorid D1 38 5,4 C07AB02 metoprolol C08DA01 verapamil D3 34 4,8 C08DB01diltiazem 30 4,2 C01AA05 digoxin 28 4,0 C03DA01 spironolakton 21 3,0 C08CA02 felodipin N03AF01 karbamazepin 16 2,3 N02AX02 tramadol N06AB05 paroxetin 13 1,8 A02BC05 esomeprazol 12 1,7 N02AA59 kodein, komb J01MA02 ciprofloxacin B03AA07 ferrosulfat 10 1,4

Vilka var de vanligaste C-interaktionerna hos äldre (65+) i Kalmar län 2011-09-01 ? Läkemedel A Läkemedel B Klass Antal Procent* B01AC06 Trombyl N06AB04 citalopram C4 748 11,7 B01AA03 warfarin N02BE01 paracetamol 532 8,3 N06AB06 sertralin 374 5,9 C03DA01 spironolakton C09AA02 enalapril 251 3,9 H03AA01 levotyroxin C3 216 3,4 A12AX Kalcium-komb 209 3,3 C03EA01 Moduretic etc B03AA07 ferrosulfat 122 1,9 N02AX02 tramadol C2 118 1,8 M01AE01 ibuprofen 115 C1 111 1,7 101 1,6

Farmakodynamiska interaktioner 1: Agonist + antagonist Buprenorfin och naloxon i samma läkemedel (Suboxone®) Dopaminreceptorstimulerare (t ex Madopark®, Sifrol®) till patient som behandlas med neuroleptikum som är dopaminreceptorblockare.

Farmakodynamiska interaktioner 2. Adderad effekt: Två läkemedel med samma, delvis samma, eller olika, verkningsmekanism kombineras paracetamol plus kodein för smärtlindring kombination av Trombyl och Plavix efter hjärtoperation

Farmakodynamiska interaktioner 3: Synergism: två läkemedel med olika verkningsmekanismer förstärker varandras effekter nitroglycerin och sildenafil (Viagra® ) diuretika och ACE-hämmare

Farmakodynamiska interaktioner 4. Ett läkemedel motverkar effekten av det andra - via olika verkningsmekanismer osmotiska laxermedel motverkar förstoppning av morfin COX-hämmare (NSAID) minskar effekten av diuretika

Farmakokinetiska interaktioner Ett läkemedel kan öka eller minska andra läkemedels ADME Absorption Distribution Metabolism Elimination

Ett läkemedel kan påverka absorptionen av andra läkemedel Opioider fördröjer upptaget Kalcium och Järn minskar upptaget av många läkemedel PPI (omeprazol m fl) minskar upptaget av flera substanser (doxycyklin, itrakonazol, vissa cancerläkemedel, vissa HIV- medel, m fl) Kolestyramin minskar det enterohepatiska kretsloppet av flera substanser (doxycyklin, raloxifen, meloxikam m fl )

Metabolism Fas I-metabolism: CYP 450-enzymer Xantinoxidas Monoaminoxidas Alkoholdehydrogenas Fas II-metabolism: UDP-konjugerande enzymer Sulfat-konjugerande enzymer Acetylering, Metylering

Fluvoxamin (Fevarin®) hämmar metabolismen av koffein via CYP 1A2 Culm-Merdek KE, et al. Br J Clin Pharmacol 2005

CYP 2D6 Metabolism till aktiv metabolit: Kodein  morfin Tamoxifen  aktiv metabolit Metabolism för inaktivering: flera psykofarmaka Genetiska variationer: 6-7% av befolkningen har avvikande genotyp  metaboliserar långsamt cirka 1% metaboliserar ultrasnabbt Många läkemedel kan blockera enzymet snabb blir långsam

CYP 2C9 Viktigaste enzymet för warfarin Även viktigt för: flera sulfonylurea-preparat flera COX-hämmare = NSAID Kraftig hämmare: flukonazol

CYP 3A4 finns rikligt i tarmslemhinnan och i levern Starka hämmare: Erytromycin Klaritromycin Ritonavir m fl antivirala Medel mot svampinfektioner Även: Juice från grapefrukt, pomelo och pomerans

Ökad metabolism Vissa läkemedel och andra ämnen kan inducera enzymer som metaboliserar läkemedel Fenytoin Karbamazepin Rifampicin Johannesört Broccoli, brysselkål (CYP1A2) Tobaksrökning (CYP1A2) Omeprazol ? (CYP1A2)

Läkemedelsorsakad njursvikt kan påverka eliminationen av andra läkemedel ACE-hämmare NSAID (COX-hämmare) Röntgenkontrastmedel Var uppmärksam på medel som i hög grad utsöndras via njurarna, t ex: metformin sotalol dabigatran (Pradaxa)

Aktiv transport över njurtubuli, gallvägar och BBB kan hämmas av läkemedel Transportproteinet P-glykoprotein hämmas av verapamil kinidin cyklosporin (Sandimmun) Itrakonazol m fl Transportör för svaga syror hämmas av probenecid Transportör för svaga baser hämmas av cimetidin

Substrat för p-glykoprotein Digoxin Kolchicin Vinca-alkaloider (vinblastin etc)