farmakologikursen Läkarprogrammet ht 06 Årgång 2 nummer 2 Opioider farmakologikursen Läkarprogrammet ht 06 Årgång 2 nummer 2

Ni ”behöver” inte kunna: Andra generikanamn än morfin, ketobemidon och naloxon Andra handelsnamn än Morfin, Dolcontin, Ketogan och Narcanti Gamla tentafrågor utantill

Målbeskrivning - centralt verkande analgetika Morfin som prototyp, strukturanaloger, centrala och perifera effekter Verkningsmekanismer Klinisk användning / kontraindikationer Akut förgiftning, abstinens Jämförelse med andra opioider (farmakokinetik och farmakodynamik)

Smärtlindring Paracetamol NSAID Opioider Steroider, strålning, TENS, akupunktur mm 2 ”fall”: cancersjuk kvinna + elak häst

Smärta, basalkunskap Afferenta, perifera nerver C och Ad C-fibrer 0,5-1,5 mm, <1 m/s, ickemyeliniserade Ad-fibrer 1-5 m, 5-35 m/s, myeliniserade (större Ab beröring, vibration, proprioception)

Smärta, basalkunskap Vävnadsskada frisätter bla bradykinin, serotonin, histamin, mjölksyra, ATP, ADP, kalium. Glutamat (excitatorisk) transmittor i synaps dorsalhorn GABA (inhibitorisk) transmittor interneuron

Smärta, basalkunskap Nociceptiva neuron i dorsalrotsganglier Omkoppling via tractus spinothalamicus, spinomesencephalicus och spinoreticularis Når thalamus, pons, förlängda märgen Omkoppling till cortex Nedåtgående hämmande neuron (SG) Hämmande mekanoreceptorer (SG)

Smärta, basalkunskap Hjärnan uppåtgående troligen glutamat huvudsaklig transmittor Nedåtgående neuron GABA, ACh, monoaminer (serotonin, NA, DA).

Sidan 69 i kurskompendiet Dorsalhorn excitatoriskt glutamat. Hämmas av opioider. Interneuron GABA. Stimuleras av opioider. Opioidreceptorer i omkopplingsstationerna på väg till hjärnan. Nedåtgående, hämmande system inkluderar GABA, NA, Serotonin, DA

Endogena opioider Endorfin, enkefalin, dynorfin, Ryggmärg dynorfin interneuron, enkefalin nedåtgående inhibitoriska neuron I hjärnan kring ”smärtcentra” men även områden ej involverade i nociception samt icke-neuronala vävnader

Opioidreceptorn Receptorer i hjärna och ryggmärg 4 subtyper: m(my), d, k samt NOP (ORL-1)

Opioidreceptorn G-protein Intracellulär, intramembranös, extracellulär Pre- och postsynaptiska membran

NMDA-receptorn N-metyl-D-Aspartate Anses ha med bla inlärning att göra Aktivering gör spinala neuron mer känsliga för smärtinflöde Långvarig C-fiberstimulering ger NMDA-aktivering och sk central sensitisering Kan motverkas av NMDA-antagonister

Glutamat Presynaptiska jonkanalen ger calciuminflöde  glutamatfrisättning Korsar synapsen och binder till NMDA-receptorer postsynaptiskt  depolarisering  hyperexcitabilitet i nociceptiva neuron

Pre- och postsynaptisk bindning G-proteinet hämmar adenylatcyklas Lägre halter intracellulärt cAMP Öppning K+, hämning Ca2+ Inhiberar pre-synaptisk frisättande av bla glutamat

Opioidreceptorn

Opioidreceptorn m, d, k identiska till c:a 70% G-proteinet binder till 3:e loopen hos receptorn

Opioidreceptorn m (mu) Huvudsakliga analgetiska effekter Andningsdepression Illamående / kräkning Förstoppning Nedsatt hostreflex Eufori Beroende Sedering De flesta analgetiska opioider är m-agonister

Opioidreceptorn d (delta) Troligen störst betydelse utanför CNS Vissa analgetiska effekter Minst kunskap

Opioidreceptorn k (kappa) Analgesi på ffa ryggmärgsnivå Relativt få oönskade effekter Bidrar inte till beroende Vissa agonister framkallar hallucinationer

Biverkningar - mekanismer Andningsdepression Respirationscentrum i förlängda märgen svarar sämre på CO2 Minskad viloventilation Illamående / kräkning Area postrema i förlängda märgen (triggerzon kräkreflex) Troligen pga stimulering av DA-receptorer Stimulering mekano/kemoreceptorer MT- kanal

Biverkningar - mekanismer Förstoppning perifer och central påverkan minskad peristaltik och ökad tonus i MT-kanal Ingen toleransutveckling Laxerande medel nödvändig Peroral tillförsel naloxon möjlig Klåda Histaminfrisättning eller central retning

Biverkningar - Mekanismer Sedering Överdosering Fel behandlingsstrategi Sömnskuld

Preparat Agonister (ffa m-receptorer) morfin, metadon, fentanyl, heroin, Partiella agonister buprenorfin, kodein, tramadol Antagonist naloxon

Vad är en opioid? Alkaloid (växtämne) eller syntetisk Morfinliknande effekter, blockeras av naloxon Opioid / Opiat? Definitionsmässigt / Ursprungsmässigt

Opium Torkad växtsaft: råopium morfin 10%, noskapin 6%, papaverin 1%, kodein 0,5% (vilka av dessa är opiater?)

Historik år 3400 f Kr Vallmo odlas i Mesopotamien (”lyckoväxten”). år 460 f Kr Hippocrates finner nyttan i sjukdom (psykisk sjukdom) och epidemier

Historik 330 f Kr Alexander den Store introducerar opium till Persien och Indien 400 e Kr Opium följer köpmän till Kina Parcelsus (1490-1541) opium till läkekonsten Laudanum (opium, sherry, kanel, kryddnejlika, saffran) 1600-talet

Historik Morfin 1806 Kodein 1832 Heroin 1832

Morfin C17H19NO3 Grek. Morpheus (drömmens gud) 1806 ur opium 1956 korrekt struktur

Morfin Halveringstid 2-4 timmar Biotillgänglighet 10-50% (30%) Distributionsvolym 3L/kg Bioaktivt morfin-6-glucuronid (njurar) M6G halveringstid 4-15 timmar

Heroin C21H23NO5 (morfin C17H19NO3) Högre fettlöslighet Först framställt 1874 Bayer 1899 Läkemedel i Sverige till 1964 Halveringstid 30 minuter Bryts ner till morfin

Kodein C18H21NO3 (morfin C17H19NO3) Framställt 1832 Låg receptoraffinitet 10% omvandlas till morfin  M6G 7-10% non-responders pga genetik Halveringstid 2-4 timmar. 10 mg morfin  Kodein 60mg

Dextropropoxifen Halveringstid 8-18 (90) timmar Aktiv metabolit norpropoxyfen Metabolit halveringstid 30-45 (100) timmar Alkohol förstärker andningshämning 10mg morfin  100mg Dextropropoxifen

Tramadol Halveringstid 4-6 timmar Aktiv metabolit D-desmetyltramadol Halveringstid metabolit 9-12 timmar 5-10% non-responders pga genetik Hämmare återupptag NA / 5-HT

Fentanyl ”Komplicerad kinetik” Halveringstider 1 min, 8 min, 8 tim Aktiva metaboliter ofullständigt kända 10mg morfin  0,05 mg fentanyl (iv)

Ketogan Ketobemidon(hydroklorid) NMDA – receptorantagonist? Halveringstid 2-4 timmar Okänd metabolitaktivitet Större missbrukspotential ”Mindre väldokumenterat morfinalternativ” ”Enda” indikation  njursvikt (annan?) 10mg morfin  10mg ketobemidon

Oxikodon Halveringstid 2-4 timmar Troligen inaktiva metaboliter 10mg morfin  5mg oxikodon

Metadon NMDA-receptorantagonist ? Halveringstid 15-40 timmar ”Dåligt rykte” pga missbruksbehandling ”Vanlig” opioid i avancerad smärtbehandling

Klinisk användning Smärta vid malignitet Postoperativ smärta Långvarig, benign smärta i viss mån Smärtanalys – neurogen smärta ? ”Alltid” i kombination med paracetamol och NSAID Undvik blandning av opioider

Akut förgiftning / överdosering Mios (små pupiller) Sänkt medvetande Andningsdepression

Antidot – Naloxone (Narcanti) opioidantagonist reverserar endogena och exogena substanser samt akupunktureffekt effekt inom 2 minuter kan behöva upprepas efter 1-2 timmar iv + im vid avsiktlig överdosering den finns FASS den inte syns

Abstinens svettningar, feberfrossa (”cold turkey”), skakningar, muskelkramper, myrkrypningar, diarré, illamående, kräkning Vid smärtbehandling pga för snabb utsättning  återinsättning

Patientfall Malign smärta, metastaserande cancer Smärtlindring: T. Dolcontin (långverkande morfin) 60mgx2 T. Morfin (kortverkande) 20mg vb inj. Ketogan 5mgvb T. Tramadol 100mgx2 Ont, vad göra?

Patientfall Patient insatt på Ketogan tablett 5mgx6 med god effekt. Översatt till Dolcontin 20mgx2. Inkommer efter 1 vecka till akuten: illamående, kräkning Diffdiagnos (opioidrelaterat) ? Ytterligare status etc? Vad göra?

Kom ihåg efter tentan Morfin är fn Golden Standard Cave njursvikt Smärta skall behandlas!