Binjurebarkens farmakologi Caroline Wass caroline.wass@pharm.gu.se Institute of Neuroscience and Physiology Section of Pharmacology Sahlgrenska Academy University of Göteborg

Binjurebarken Zona glomerulosa Zona fasciculata aldosterone: mineralkortikoid Zona fasciculata - kortisol & kortison: glukokortikoid Zona reticularis - androgen: könssteroid

HPA-axeln Hypothalamus-hypofys-binjurebarks axeln Hypotalamus – corticotrophin releasing hormone (CRH) Hypofysen – corticoptrophin (adrenocorticotrophic hormone (ACTH) Binjurebark – glukokortikoider, mineralokortikoid (RAAS)

Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

Kortikosteroider Aktiviteten av kortikosteroider beror på en hydroxylgrupp på kol-11.   De vanliga kortikosteroiderna, kortison and prednison, är inaktiva tills de är omvandlade tills sina motsvarande 11-hydroxyl föreningar kortisol and prednisolon.

Verkningsmekanism Rang, Dale & Ritter 2003

CBG S cellmembran nukleus

CBG S cellmembran nukleus

cellmembran S R nukleus

cellmembran S R nukleus

cellmembran S R nukleus

cellmembran S R protein nukleus

cellmembran S R protein nukleus

Indiktaioner på GK behandling Antiinflammatorisk & immunosuppressiv behandling vid Astma Infl tarmsjukdomar Allergisk rinit Eksem Allvarliga allergiska läkemedelsreaktioner Rheumatoid arthrit Organtransplantationer Vid vissa cancerformer Hodgkin’s sjukdom, akut lymfatisk leukemi Substitutionsterapi vid binjurebarksinsufficiens

Effekter av GK Regulatoriska: negativ feedback på hypofys och hypothalamus Metabola: a) minskat cellulärt upptag av glukos, samt ökad glukoneogenesis (hyperglukemi) b) proteinkatabolism och minskad syntes c) ökad lipolys d) hämning av vitamin D3-medierad induktion av osteocalcingenen i osteoblaster Antiinflammatoriska och immunosuppressiva effekter

Inflammation Medfödda immunförsvaret - första försvaret Förvärvade immunförsvaret - andra gardet

Medfödda reaktionen Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Antigen presenterade cell Toll receptor TNF IL-1 Vaskulära effekter; Permeabilitetsökning, Vasodilatation Komplementsystemet Cellmedierade effekter; Diverse celler (neutrofiler, monocyter, lymfocyter Endotelceller, mastceller, makrofager) ger Prostaglandiner Bradykininer Histamin NO Cytokiner M fl NF-KB + IKB NF-KB IKB Glukokortikosteroider

Medfödda reaktionen: effekter av GK behandling Kortikosteroids hämmar fosfolipaskaskaden: Ökar syntes och frisättning av lipocortin-1 (fosfolipase A2-inhibitoriskt glykoprotein; kallas även annexin) Inducerar Ik-B produktion – binder Nf-kB Minskar cytokinproduktion Minskar histaminfrisättning

Förvärvad reaktion B-lymfocyt Th2 Antigen presenterande cell ab IL-4 ThP Th2 Th1 B-lymfocyt ab Sensitiserad T-lymfocyt Cytokiner (IL-2, IFN) IL-2 IL-4 Glukokortikosteroider Makrofager Cytotoxiska T-celler

Förvärvad reaktion: effekter av GK behandling Hämmar gener som kodar för cytokiner som tex IL-2, detta leder till lägre proliferation av T-celler. GK hämmar humorala immunsvaret genom att minska B-cellernas uttryck av IL-2, vilket resulterar i minskad B-cells expansion samt syntes av antikroppar.

Antiinflammatorisk vs immunosuppressiv effekt Immunosuppressiva medel inhiberar cell- eller humoral-medierade immunsvar (förvärvad reaktion) Antiinflammatoriska medel motverkar ickespecifika inflammatoriska celler såsom makrofager, neutrofiler, basofiler och mastceller (medfödda reaktioner) Kortikosteroider har både antiinflammatorisk och immunosuppressiv effekt

Binjurebarkens sjukdomar Binjurebarksinsufficiens - primär: Addisons sjukdom - sekundär Cushings syndrome: hyperkortisonism Conns syndrome: hyperaldosteronism Adrenogenitalt syndrome: överproduktion av androgener

Primär vs Sekundär binjureinsufficiens: Primär: Addisons sjukdom - Incidens 6/106 invånare/ år - Debuterar i 20-50 års åldern - 80% autoimmun process (tex adrenalit) - Andra orsaker tex blödningar, tuberkulos, metastaser Sekundär: - Endogena ACTH produktionen är hämmad pga GK behandling eller hypofystumör - Aldosteron nivåerna är inte påtagligt påverkade eftersom dessa styrs av renin-angiotensin systemet Kongenital: - genetiskt uppkommen sjukdom där biosyntesen av kortikosteroider inte fungerar pga enzym dysfunktion

Binjurebarksinsufficiens: Symptom >90% av binjurebarken är ur funktion då kliniska symptom uppträder Svaghet, trötthet, anorexi och viktnedgång Hyperpigmentering Hypotoni och ortostatiska problem GI symptom Salthunger och hypoglukemi Amenorré Akut binjurebarkssvikt är livshotande! Patient m påtagligt nedsatt allmäntillstånd utan uppenbar diagnos som uppvisar hypotoni/ incipient cirkulatorisk shock Även illamående, kräkningar, takykardi, feber, buksymptom, förvirring och desorientering

Binjurebarks insufficiens: Diagnostik Vid stark misstanke om akut tillstånd skall behandling sättas in omgående efter provtagning (innan provsvar kommer) Synachten test: låg dos syntetsikt ACTH ges iv, serumprover före och efter stimuleringen. Serumkortisol värde tas på morgonen (fastande mage). Skilja primär- ifrån sekundär binjurebarkssvikt: - primär svikt: ACTH nivåerna förhöjda - sekundär svikt: långvarig (timmar-dagar) ACTH stimulering väcker binjurebarken till liv och ger normala serum-kortisol nivåer.

Binjurebarksinsufficiens: Behandling Akut kris: Hydrokortison iv och sedan dropp/ fortssatt iv + koksalt och glukos parenteralt, successiv nedtrappning, peroral underhållningsdos m tillägg av minrealkortikoid. Primär och sekundär: Substitutionsterapi av GK: hydrokortison 20-30 mg/dag till vuxna uppdelat på 2-3 doser. Vid primär svikt tillägg av mineralkortikoid, fludrokortison 0,05-0,1 (-0,2) mg på morgonen.

Cushings syndrom Beror på förhöjd kortisolproduktion eller långvarig GK behandling - hypofysademon - ektopisk ACTH-produktion - binjurebarkadenom 3-4 individer/106/år ACTH beroende: - Mb Cushing: ACTH producerande hypofysadenom - ektopisk ACTH/CRH produktion ACTH oberoende: - kortisolproducerande binjurebarkadenom

Cushings syndrome: Symptom Inga enskilt specifika symptom Symptomen utvecklas och förvärras successivt Cyklisk aktivitet i grundsjukdmen Hypertoni, stroke, hjärtsvikt Gonaddysfunktion, nedsatt libido Diabetes mellitus hos 10% Osteoporos Hypokalemi & metabolisk alkalos Hirtuism Amenorré Menatala symptom: eufori, rastlöshet, depression, psykos Muskelatrofi

Cushing syndrom: Diagnostik Screeningtest: kortisol i dygnsmängd urin Dexametasonhämnings test: dexametason ges på kvällen och kortisolnivåer i serum mäts morgonen efter. Vid binjurebarkadenom: låga cirkulerande ACTH nivåer Hypofysadenom: höga halter ACTH Pseudo-Cushingsyndrom: måttlig hyperkortisolism vid depression, kronisk alkoholism/abstinens, anorexia neurosa och bulimi.

Cushing syndrom: Behandling Operation och strålning av tumörer Bilateral adrenalectomi följd av substitutionsterapi Steroidsynteshämmare tex ketakonazol ACTH inhibitorer

Steroidsynteshämmare ex på hämmare av binjurebarksfrisättning: Mitotane: verkningsmekanismen är oklar men relativt selektiv för adrenokortikala celler. Leder till snabb sänkning av adrenokortikoidsteroider och metaboliter i blod och urin vid Cushings syndrom. Dagliga perorala doser under minst 3 månaders tid. Aminoglutethimide: inhiberar P450scc hämning av biosyntesen av alla fysiologiska steroider, samt P45011β och aromatase (konverterar androgener till östrogener). Indikation: överproduktion av kortisol pga ektopisk ACHT produktion och autonoma binjuretumörer. BV: binjureinsufficiens, mineralkortikoid brist, GI besvär och neurologiska effekter. Ketoconazole: anti-fungal substans men i högre doser hämmar den binjure och gonad steroidgenesen pga hämmande effekt på P45017α och P450scc. Indikation: Cushings syndrom. BV: leverpåverkan. Kontraindikation: Anti-histamin.

Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

Steroidsynteshämmare: Metyrapone: hämmar P450 enzym Trilostan: hämmar omvandlingen av pregnonelone till progestseron: minskar kortisol och aldosterone

Syntes av kortikosterioder Rang, Dale & Ritter 2003

Conns syndrome: Primär hyperaldosteronism Ökad aldosterone produktion, vanligaste orsakerna är - Aldosteroneproducerande adenom - Idiopatisk hyperaldosteronism - Primär adrenokortikal hyperplasi

Conns syndrome: Symptom Hypertoni Hypokalemi Metabol alkalos Ospecifika symptom: trötthet, svaghet, nokturi, huvudvärk etc Diagnostik: kvotbestämning av aldosterone och renin i plasma, mkt låga renin nivåer.

Conns syndrom: Behandling Beronde på typ av Conns användes Unilateral adrenalektomi - reduktion av blodtryck och normalisering av kaliumnivåerna Kaliumsparande diuretika: spironolakton - vid idiopatisk hyperaldosteronism, kan kombineras m ACE-hämmare vid behov Små doser dexametason - hämmar aldosteroneproduktionen

Farmakologiska preparat Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket

Biverkningar Minskat infektionssvar Hämning av endogen GK syntes Metabola effekter Iatrogent Cushings syndrom Tillväxthämning hos barn Osteoporos Eufori Katarakt Oral svampinfektion Magsår? M fl

Farmakokinetik Absorption: perorala GK absorberas inom 30 minuter. Snabba höga doser uppnås m iv admin av mer vattenlösliga estrar. Små skillnader i struktur förändrar absorptionshastigeheten, tillslags- och verkningstid. Lokal admin kan få systemisk effekt vid hög exponering. Transport: kortisol och syntetiska analoger binder till CBG och albumin i blodet, 90 % bundet. CBG har hög affinitet för kortisol och analoger men lägre för aldosterone och låg total bindningsgrad. Albumin har lägre affinitet för GK men högra bindningsgrad. Utsöndring: Generell metabolism av steroider sker genom tillförsel av en syre eller väte atom, konjugering till mer vattenlösligsubstans, sker i både lever och njure, utsöndring via njurarna.

Behandlingsprinciper Administreras IV, IM, eller oralt Kortvarig (<1 vecka) behandling, vid kris, med hög dos GK ger inga allvarliga bv. Trial and error: individuella variationer Kristillstånd: hög dos initialt, ev iv dos, dubblas eller tripplas om ej har effekt tills situationen är under kontroll, kontrollerad nedtrappning. Mindre allvarliga tillstånd: initial låg dos m ev upptrappning Lokal behandling: - eftersträvas istället för systemisk behandling, ger dock bv på lång sikt, varierande absorption. Systemisk behandling: - antiinflammatorisk behandling: preparat m låg MK aktivitet och kort halveringstid tex Prednisolon.

Litteratur Pharmacology 5th ed, Rang, Dale & Ritter, 2003 sid: 404-419. The Pharmacological Basis of therapephtics 9th ed, Goodman & Gillman, 1996. Läkemedelsboken 2005/06, Apoteket